Mutationen der IDH1/2-Enzyme führen zur Akkumulation des „Onkometaboliten“ (R)-2-Hydroxyglutarat, der an der Tumorgenese beteiligt ist. Bei IDH-mutierten Gliomen des WHO-Grads 2 verlängerte die Inhibition der betreffenden Enzyme das PFS signifikant. Meist kommt es aber irgendwann zur weiteren Progression – warum, ist aber bislang unklar.

IDH1-Inhibition bei Gliomen

In einer kleinen Studie erhielten zehn Patient:innen mit IDH1-mutiertem Grad-2-Gliom Safusidenib, berichete Dr. James Whittle vom Peter MacCallum Cancer Center in Melbourne. Die Substanz hemmt spezifisch das IDH1-Enzym mit der Punktmutation R132X, sie ist oral verfügbar und weist eine gute Passage der Blut-Hirn-Schranke auf. Die nicht vorbehandelten Patient:innen bekamen vier Wochen lang Safusidenib und wurden dann operiert. Anschließend erhielten sie den Inhibitor weiter, bis Toxizitäten oder ein Progress auftraten. In einem umfangreichen translationalen Forschungsprogramm untersuchten die Kolleg:innen begleitend verschiedenste potenzielle genomische und metabolische Biomarker. 

Der Inhibitor wurde gut vertragen und es traten keine neuen Sicherheitssignale auf, berichtete der Referent. In den resezierten Tumoren fanden sich hohe Konzentrationen von Safusidenib. Zwischen Biopsie und Resektat war die Konzentration an 2-Hydroxyglutarat um 88 % zurückgegangen. Einzelzell-RNA-Sequenzierungen ergaben eine Zunahme von astrozytenartigen Zellen und einen Rückgang der zellulären Heterogenität im Tumor, was auf eine zunehmend stärkere Differenzierung im Gewebe hinweist. 

Insgesamt, so Dr. Whittle, sollen diese Untersuchungen das Verständnis der Mechanismen der IDH-Hemmung bei Gliomen fördern. Der perioperative Ansatz ist durchaus vielversprechend für die weitere Entwicklung von Gliomtherapien. 

Quelle:
Whittle J.R. et al. ESMO Congress 2024; Abstract 443O