Lebenserwartung Fortschritte bei Mukoviszidose
Zur Mukoviszidose-Therapie stehen inzwischen sehr effektive Optionen zur Verfügung.
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Die zystische Fibrose (CF) zählt zu den seltenen letalen Erkrankungen mit der höchsten Prävalenz. Sie wird autosomal-rezessiv vererbt und löst eine Fehlfunktion des zellulären CFTR*-Chloridkanals aus, die zur Produktion zäher Körpersekrete führt. In der nordeuropäischen Bevölkerung weist einer von 25 Menschen eine Mutation auf einem Allel des entsprechenden Gens auf und ist damit Anlageträger für die CF, so ein Autorenteam um Dr. Zulfiya Syunyaeva von der Sektion Mukoviszidose der Klinik für Pneumologie der Charité – Universitätsmedizin Berlin.
Zusammen mit dem Neugeborenen-Screenings auf Mukoviszidose (CF-NGS) hat die optimierte Therapie das kindliche Gedeihen sowie Lungenfunktion und Lebenserwartung erheblich verbessert. Prognostisch entscheidend ist nach wie vor die Lungenbeteiligung mit rezidivierenden Infektionen und Bronchiektasen. Häufig kommt es aber auch zu Schäden an Leber, Pankreas und Darm.
Bei einem positiven Testergebnis im Neugeborenenscreening oder bei einem klinischen CF-Verdacht wird ein Schweißtest empfohlen. Eine Chloridkonzentration > 60 mmol/l sichert die Diagnose, ein Spiegel von 30–60 mmol/l liegt im intermediären Bereich und < 30 mmol/l sind normal. Patienten mit auffälligem Resultat sollten in einem CF-Zentrum vorgestellt werden, wo die genetische Abklärung erfolgt.
Bei unklarem Befund im Schweißtest ist eine erweiterte CFTR-Funktionsdiagnostik indiziert. Sie eignet sich zum Ausschluss bzw. Nachweis einer leichten Verlaufsform der CF. Auch eine CFTR-assoziierte Erkrankung (CFTR-RD*) kann diagnostiziert werden. Eine solche besteht bei klinischen Symptomen, aber ausgeschlossener Mukoviszidose und dem Nachweis eines partiell funktionierenden CFTR-Proteins.
Klinisch zeigen Kinder bei früher CF-Diagnose (NGS) und raschem Therapiebeginn oft nur wenige Symptome – abgesehen von der exokrinen Pankreasinsuffizienz. Die Erkrankung verläuft jedoch progredient. Leicht betroffene Jugendliche und Erwachsene klagen vielfach über Husten, Sputum und rezidivierende Atemwegsinfekte. Bei später CF-Detektion werden zunächst häufig falsche Vordiagnosen wie Asthma, COPD und rezidivierende Sinusitis gestellt.
Die weitere Untersuchung ergibt vielfach Bronchiektasen und eine pulmonale Besiedelung mit CF-typischen Erregern (z.B. Staph. aureus, Pseudomonas aeruginosa, nicht tuberkulöse Mykobakterien, Aspergillus-Spezies). Bei Männern ist häufig ein unerfüllter Kinderwunsch aufgrund obliterierter Vas deferens Anlass für eine CF-Diagnostik. Auch eine gestörte Glukosetoleranz und Fettstühle können auf eine CF oder CFTR-RD hinweisen. Insgesamt ist das Krankheitsbild erwachsener Patienten sehr unterschiedlich. Es reicht von leichten Symptomen bis zum Bedarf einer Lungentransplantation. Auch mit vermehrten Kolonkarzinomen ist zu rechnen, entsprechend sollten CF-Patienten ab 40 Jahren eine Vorsorgekoloskopie erhalten.
Familienplanung mit CF
Frauen mit zystischer Fibrose zeigen bei Normalgewicht und v.a. unter der CFTR-Modulationstherapie meist eine gute bis leicht eingeschränkte Fertilität. Mit Einführung der ETI ist die Zahl der Schwangerschaften deutlich gestiegen. Noch unklar ist, ob die CFTR-Therapie während Gravidität und Stillzeit fortgeführt werden soll. Eine enge Anbindung an ein CF-Zentrum wird in jedem Fall empfohlen. Von CG betroffene Männer sind auf natürlichem Weg nicht zeugungsfähig. Ihnen kann jedoch mithilfe chirurgischer Spermienextraktion der Kinderwunsch häufig erfüllt werden.
Die symptomatische Behandlung der Mukoviszidose basiert auf der Substitution von Pankreasenzymen, hochkalorischer Ernährung, Sekretolyse und Physiotherapie. Wichtig ist auch die Applikation systemischer und inhalativer Antibiotika. Allerdings können diese Maßnahmen eine Progredienz der Erkrankung bereits im frühen Kindesalter nicht verhindern.
Inzwischen steht mit den CFTR-Modulatoren eine kausale Therapie zur Verfügung, die allerdings keine Heilung ermöglicht. Unterschieden werden zwei Wirkansätze: Die Potenziatoren erhöhen die Öffnungswahrscheinlichkeit des CFTR-Kanals. Die Korrektoren können die Fehlfaltung des Proteins, das vom mutierten CFTR-Gen kodiert wird, (teilweise) beheben. Der erste zugelassene Potenziator Ivacraftor erreicht bei Patienten mit G551D-Mutation eine Verbesserung der FEV1 um etwa zehn Prozentpunkte. Die Chloridkonzentration im Schweiß nimmt um rund 50 mmol/l ab und die Exazerbationsneigung wird reduziert.
Eine Weiterentwicklung, die für eine größere Gruppe von CF-Kranken zur Verfügung steht, ist die hocheffektive Kombination der Korrektoren Elexacaftor und Tezacaftor mit Ivacaftor, abgekürzt ETI. Diese Therapie eignet sich für CF-Patienten mit mindestens einem F508del-Allel, der häufigsten Mutation. Die Behandlung verbessert die CFTR-Funktion in den betroffenen Organen auf etwa 40–50 % der Leistung Gesunder. Das ermöglicht eine rasche und anhaltende Minderung von Mukosaobstruktion, Atemwegskeimlast und Entzündung. Die FEV1 steigt um 14 Prozentpunkte, BMI und Lebensqualität nehmen zu und die Exazerbationsrate sinkt.
Eine bereits vorhandene Besiedelung mit P. aeruginosa lässt sich allerdings auch mit ETI meist nicht beseitigen und die chronische Inflammation persistiert. Dennoch erzielt die Therapie auch bei schwer Lungenkranken einen guten Effekt. Der Sauerstoffbedarf sinkt und viele können von der Transplantationsliste genommen werden.
Die moderne CF-Behandlung ist sehr gut verträglich und kann je nach genetischem Befund schon ab einem Alter von vier Monaten (Ivacaftor-Monotherapie) bzw. einem Jahr (Lumacaftor) oder zwei Jahren (ETI) begonnen werden. Die häufigsten Nebenwirkungen sind erhöhte Leberwerte, Bauchschmerzen und Exantheme. Inzwischen werden auch Möglichkeiten zur Gentherapie erforscht. Diese soll vor allem den etwa 10–15 % der Patienten mit Genotypen zugutekommen, die nicht auf CFTR-Modulatoren ansprechen.
* Cystic-fibrosis-transmembrane-conductance-regulator
** CFTR-related disorder
Quelle: Syunyaeva Z et al. Innere Medizin 2024; DOI: 10.1007/s00108-024-01717-z
