Mit T-Zell-Rezeptor(TCR)-basierten T-Zell-Therapien wurden beim fortgeschrittenen Melanom in einer Phase-1-Studie bereits Erfolge erzielt, berichtete Dr. ­Friederike ­Schmitz, Universitätsklinikum Bonn. Sie erkennen bestimmte, möglichst tumorspezifische Antigene und können die betreffenden Zellen dadurch eliminieren. Als ein vielversprechendes Antigen identifizierten Forschende das PRAME*-Protein, das auf zahlreichen soliden Tumoren exprimiert wird, darunter Melanome, auch solche der Aderhaut. Ein Peptid des PRAME-Proteins wird durch das HLA-A*02-Antigen in hoher Dichte auf den betreffenden Tumorzellen präsentiert, und autologe T-Zellen können mit einem spezifisch gegen dieses Peptid gerichteten TCR ausgestattet werden. Es gibt bislang kaum Daten zu Erkrankungen mit fortgeschrittener Hirnmetastasierung, die zusätzlich mit BRAF- und MEK-Inhibitoren behandelt werden. 

Eine 31-jährige, stark vortherapierte Patientin, die zunächst innerhalb der ­IMA203-Studie die TCR-T-Zellen und MAPK-Inhibitoren erhalten sollte, musste aufgrund der Entwicklung von mehr als 40 bis zu 18,6 mm großen Hirnmetastasen ausgeschlossen werden. Wegen fehlender therapeutischer Alternativen initiierten die Kolleg:innen dennoch einen individuellen Heilversuch mit dem Präparat. Die MAPK-Hemmer mussten sie zunächst wegen vorher aufgetretener Toxizitäten pausieren. 

Eine Progression der ZNS-Filiae mit neurologischen Symptomen und drohender Herniation an Tag 2 nach der Zell-Infusion veranlasste die Wiederaufnahme der Inhibitor-Behandlung zusammen mit kurzfristigem Dexamethason und Mannitol. Darunter besserte sich die neurologische Symptomatik rasch zusammen mit einer signifikanten Größenabnahme der Metastasen und der Ödeme. Entsprechend dem Studienprotokoll erhielt die Patientin auch Interleukin-2. 

An Tag 11 konnte die Frau entlassen werden; an Tag 43 ließ sich eine deutliche Reduktion der Tumorlast erkennen, an Tag 94 war der Zustand stabil. An Tag 214, so Dr. ­Schmitz, lebt die Patientin weiterhin, allerdings mittlerweile in palliativer Behandlung, weil sie an Tag 134 eine Progression ihrer Hirnmetastasen entwickelte.

Dies ist der erste Nachweis, dass bei fortgeschrittener Melanomerkrankung mit ausgedehnter ZNS-Metastasierung die Gabe eines solchen T-Zell-Präparats klinisch machbar und möglicherweise wirksam ist. Die initial auftretende ZNS-Progression wurde dem Aussetzen der MAPK-Inhibitor-Behandlung zugeschrieben; deren anschließende Wiederaufnahme zeigt, dass auch diese Kombination in einer solchen Situation möglich ist. Allerdings, so die Referentin, lässt sich derzeit nicht definitiv entscheiden, ob das vorübergehende Therapieansprechen auf die TCR-T-Zellen, die Wiederaufnahme der MAPK-Inhibitoren oder die Kombination beider Modalitäten zurückgeht.

* preferentially expressed antigen in melanoma

Quelle: Schmitz F. et al. 6th European CAR T-cell Meeting; Vortrag „TCR-T-cell Therapy Combined with MAPKi in Melanoma with CNS Metastases“