AML und MDS Meist liegen bereits vor der CAR-T-Zell-Therapie verdächtige Mutationen vor
Französische Hämatolog:innen erhoben in einer Studie die Inzidenz von therapiebedingten myeloiden Neoplasien.
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Sekundärmalignome nach einer CAR-T-Zell-Therapie werden in einer US-amerikanischen Datenbank mit einer Häufigkeit von 4,3 % angegeben. Myelodysplastische Syndrome (MDS) bzw. akute myeloische Leukämien (AML) stellen hier die häufigsten Entitäten dar. Zu den Nachbeobachtungszeiträumen liegen jedoch keine Angaben vor, sodass es sich lediglich um die Frequenz handelt. Über die (zeitabhängige) Inzidenz dieser Nebenwirkungen ist aber nichts bekannt.
Französische Kolleg:innen schlossen in ihre retrospektive Studie deshalb Erkrankte ein, deren B-Zell-Lymphome an vier Zentren mit gegen CD19 gerichteten CAR-T-Zellen behandelt worden waren, berichtete Dr. Nicolas Gazeau, Centre Hospitalier Régional Universitaire, Lille. Die Forschenden erfassten insbesondere die Inzidenzen von therapiebedingten myeloiden Neoplasien und der nicht durch Rezidive bedingten Mortalität, wobei Rezidive oder Tod als konkurrierende Risiken betrachtet wurden.
Eingeschlossen waren 539 Personen, von denen etwas mehr als die Hälfte (n = 285) an einem diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) gelitten hatte. Nach median 25 Monaten Follow-up betrug das mediane PFS 11,8 Monate und das mediane Überleben 46,1 Monate.
Die Inzidenz therapiebedingter myeloider Neoplasien stieg über die Nachbeobachtungszeit stetig – von 1,4 % nach zwölf Monaten über 4,5 % und 7,3 % nach zwei und drei Jahren auf 10,0 % nach vier Jahren. Die Erkrankungen traten im Median 15 Monate nach der CAR-T-Zell-Behandlung auf. Die maximale Latenzzeit, nach der eine AML diagnostiziert wurde, beträgt bisher 50 Monate, die kürzeste einen Monat; diese Person hatte vor der Therapie keine Zytopenien aufgewiesen.
Genetische Analyse
Von 14 Personen mit therapiebedingten myeloiden Neoplasien gab es Mutationsanalysen vor der CAR-T-Zell-Therapie. In einer exploratorischen Analyse, so Dr. Gazeau, fanden sich bei zwölf von ihnen (85,7 %) präexistierende Mutationen, am häufigsten in den Genen TP53 (50 %), DNMT3A (50 %) und PPM1D (33 %). Diese Veränderungen, die zunächst in sehr niedrigen Konzentrationen vorgelegen hatten, traten bei Diagnose der myeloiden Neoplasie in außerordentlich hohen Frequenzen auf.
Steigende Mortalität bei CAR-T
Auch die nicht durch Rezidive bedingte Mortalität stieg stetig von 5,4 % nach zwölf Monaten über 9,7 % nach zwei und 12 % nach drei Jahren auf 14 % nach 48 Monaten. Todesursachen waren dabei zunächst (in den ersten zwei bis drei Jahren) vor allem Infektionen, während danach myeloide Erkrankungen die Hauptrolle übernahmen.
In einer univariaten Analyse identifizierten die Forschenden als unabhängige signifikante Risikofaktoren für das Entstehen myeloider Neoplasien ein höheres Alter, ein erhöhter MCV-Wert und den Grad aufgetretener Neurotoxizitäten. In einer separaten Analyse mit Propensity Score Matching verblieben MCV und ICANS-Grad. Auch das für die CAR-T-Zell-Herstellung verwendete kostimulatorische Molekül CD28 scheint tendenziell ein höheres Risiko zu haben als der Faktor 41BB.
Von den aufgetretenen elf AML- und 18 MDS-Erkrankungen war die überwiegende Mehrzahl mit einem höheren Risiko assoziiert; entsprechend resultierte für diese Patient:innen eine mediane Überlebensdauer von 4,5 Monaten und eine Ein-Jahres-OS-Rate von lediglich 29,2 %.
Die Inzidenz therapiebedingter myeloider Neoplasien und der nicht durch Rezidive bedingten Mortalität ist in dieser Kohorte also deutlich höher als in früheren Untersuchungen, schloss der Referent. Sie nehme mit der Zeit stetig zu.
Quelle:
Gazeau N et al. 7th European CAR T-cell Meeting; Vortrag „Therapy related myeloid neoplasm following CD19 directed CAR T cells for patiens with B-cell lymphoma“
