Viele Fragen weiter offen
Aktuell werden Kombinationstherapien zur Behandlung von mCRPC- Patient:innen erforscht.
© Tom – stock.adobe.com
Der Ansatz der von Prof. Dr. Neeraj Agarwal, University of Utah, vorgestellten CONTACT-2-Studie war, die Immunresistenz von Prostatakarzinomen durch die Kombination von Atezolizumab mit Cabozantinib zu umgehen.1 Für Letzteres wurde immunmodulatorisches Potenzial nachgewiesen. „Cabozantinib fördert eine immunpermissive Tumorumgebung, was die Wirksamkeit von Immuncheckpointinhibitoren erhöhen könnte“, erklärte Prof. Agarwal. Die Substanz erzielte außerdem in der COMET-1-Studie bei mCRPC-Patient:innen mit viszeralen Metastasen Vorteile bezüglich des radiologisch progressionsfreien Überlebens (rPFS) und des Gesamtüberlebens. Auch die Kombination von Cabozantinib mit Atezolizumab war in einer Phase-1b-Studie aktiv gewesen.
In CONTACT-2 schlossen die Kolleg:innen 507 mCRPC-Erkrankte ein, die unter einer neuen antihormonell wirksamen Substanz (NHA) einen Progress erlitten hatten, wobei sie die NHA sowohl in der kastrationsresistenten Situation (mit oder ohne Metastasen) als auch für die Therapie des mHSPC erhalten haben konnten. Sie wurden 1:1 randomisiert
- zur Kombination aus Cabozantinib und Atezolizumab oder
- in der Kontrolle entweder Abirateron plus Prednison oder Enzalutamid.
Etwa ein Viertel der Patient:innen hatte Lebermetastasen und rund ein Fünftel war mit Docetaxel behandelt.
Das mediane rPFS verlängerte sich im Prüfarm gegenüber der Kontrolle mit 6,3 Monaten vs. 4,2 Monate signifikant (HR 0,65; p = 0,0007). Personen mit Lebermetastasen profierten besonders, mit einer Risikoreduktion von 57 % (HR 0,43). Auch in der Gruppe der mit Docetaxel vorbehandelten Patient:innen fiel die Risikoreduktion etwas ausgeprägter aus (HR 0,57).
Mit 13,6 % sprachen dreimal mehr Teilnehmende auf die Kombination an als auf einen zweiten NHA (4,2 %). Die OS-Daten waren noch unreif, es zeige sich aber ein Trend zugunsten der Zweifachtherapie, berichtete Prof. Agarwal.
Das Sicherheitsprofil der Kombination bezeichnete er als handhabbar, wobei mit 48 % doppelt so viele unerwünschte Ereignisse (UE) von Grad 3/4 auftraten als unter der antihormonellen Behandlung (23 %). Häufigstes Grad-3/4-UE im Interventionsarm war Bluthochdruck (7 %).
Studienpopulation von CONTACT-02
Die Teilnehmenden mussten extrapelvine Weichgewebe-Metastasen aufweisen (Lymphknoten oder viszeral). „Diese Personen haben eine schlechte Prognose, vor allem bei viszeraler Metastasierung“, betonte Prof. Agarwal. Außerdem konnten die Erkrankten in der metastasierten, aber noch hormonsensitiven Situation mit Docetaxel vorbehandelt sein.
Ein bescheidener rPFS-Vorteil
Der Diskutant der Studie, Prof. Dr. Kim N. Chi, Vancouver Prostate Centre, verwies auf die stark selektierte Patient:innenpopulation.2 Er bezeichnete den beobachteten rPFS-Vorteil als „bescheiden“, vor allem mit Blick auf fehlende Vorteile bei den PRO. So betrug die Zeit bis zur Schmerzprogression in beiden Armen etwa 4 Monate, die Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität 2 Monate. Außerdem habe bereits die Cabozantinib-Monotherapie zu ähnlichen rPFS-Raten geführt. Darüber hinaus sei die Strategie in der Kontrolle (Switch des NHA) für das Hochrisikokollektiv keine adäquate Therapie. Prof. Chi sah keine Relevanz der derzeit verfügbaren Daten für die klinische Praxis.
Prof. Dr. Maha H. A. Hussain, Northwestern University, Chicago, stellte die dreiarmige Phase-2-Studie BRCAAway vor.3 Teilnehmen konnten mCRPC-Erkrankte mit einer Mutation bestimmter Gene (BRCA1/2 oder ATM) der homologen Rekombinationsreparatur. Für ihre metastasierte Erkrankung durften sie noch keinen Androgenrezeptor- oder PARP-Inhibitor und keine Chemotherapie erhalten haben.
1:1:1-randomisiert erhielten 61 Personen entweder Abirateron (+ Prednison) oder Olaparib oder aber die Kombination der drei Substanzen. Das mediane PFS erwies sich im Kombinationsarm beiden Monotherapien mit 39 Monaten vs. 8,4 Monate vs. 14 Monate als deutlich überlegen (vs. Abirateron: HR 0,28; vs. Olaparib: HR 0,32).
Die Studie sei sehr klein und die meisten Teilnehmenden hatten eine BRCA2-Mutation, bemängelte Diskutant Prof. Chi. Deutlich werde aber, dass es wichtig sei, upfront die wirksamste Therapie, also die Kombination, zu geben, vor allem da in der Realität viele mCRPC-Erkrankte nur 1–2 Linien erhielten. In der Sequenz – also nach Cross-over aus dem jeweils anderen Monotherapie-Arm – hatte sich keine so gute Wirksamkeit ergeben, wobei nur wenige Personen die Möglichkeit des Cross-overs genutzt hatten.
Quellen:
1. Agarwal N et al. ASCO Genitourinary Cancers Symposium 2024; Abstract 18
2. Chi KN. ASCO Genitourinary Cancers Symposium 2024; Abstract Discussion 1
3. Hussain MHA et al. ASCO Genitourinary Cancers Symposium 2024; Abstract 19
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