Arginindepletion hilft Betroffenen

60 % der nicht-epitheloiden Pleuramesotheliome weisen einen Mangel an ASS1* auf, was die Tumorzellen von Arginin abhängig macht und mit einer schlechten Prognose korreliert. Forschende um Prof. Dr. Dr. Peter W. Szlosarek, Barts Cancer Institute, London, überprüften in der Phase-2/3-Studie ATOMIC-Meso, inwiefern diese Patient:innen zusätzlich zur Erstlinien­chemotherapie von einer Arginindeprivation profitieren. 

Therapie endet nach Progress, Toxizität oder 24 Monaten

Insgesamt 249 Betroffene mit chemotherapienaiven, unresektablen nicht-epitheloiden Pleuramesotheliomen nahmen teil. Sie erhielten 1:1 randomisiert neben Pemetrexed und einem Platinderivat (max. sechs Zyklen) entweder einmal wöchentlich Pegargiminase (ADI-PEG20) oder Placebo intramuskulär. Die Einnahme endete bei einem Progress, inakzeptabler Toxizität oder nach zwei Jahren.

Unter Arginindeprivation überlebten 41 % ein Jahr

Das mediane Gesamtüberleben betrug mit dem Prüfregime 9,3 Monate und mit Chemotherapie + Placebo 7,7 Monate (HR für den Tod 0,71; 95 %-KI 0,55–0,93; p = 0,02). Nach einem Jahr lebten noch 41,4 % respektive 31,4 % der Erkrankten. Auch für das progressionsfreie Überleben bestand durch Arginindeprivation ein signifikanter Vorteil (median 6,2 Monate vs. 5,6 Monate; HR 0,65; p = 0,02). Eine Progression war in beiden Armen der häufigste Abbruchsgrund, ein ähnlicher Anteil der Patient:innen erhielt weitere Therapielinien (45,6 % vs. 46,8 % der Placebogruppe).

98,8 % aller Teilnehmenden berichteten über behandlungsassoziierte Beschwerden. Unter Verum handelte es sich besonders häufig um Übelkeit, Fatigue sowie Konstipation. 28,8 % im Prüfarm sowie 16,9 % in der Kontrollgruppe erlitten unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder 4 (p = 0,03). Im Rahmen der Arginindeprivation trat eine Neutropenie (Grad 3 oder höher) dreimal öfter auf, was sich aber nicht in vermehrten Septitiden widerspiegelte. Drei Teilnehmende (2,4 %) im Prüfarm entwickelten eine anaphylaktische Hypersensitivität und zwei Personen eine Hautreaktion (1,6 %). Zwei Todesfälle standen potenziell im Zusammenhang mit Pegargiminase. 

Die Wissenschaftler:innen schließen, dass sich Pegargiminase bei nicht-epitheloiden Pleurakarzinomen sicher und wirksam mit einer pemetrexedhaltigen Standardchemotherapie kombinieren lässt. Angesichts der zunehmenden Bedeutung einer dualen Checkpoint-Inhibition sei das Prüfregime potenziell meist in der Zweitlinie anzusiedeln. Die Expert:innen raten darüber hinaus, ähnliche Konzepte auch bei anderen Tumorentitäten mit Defekten im Harnstoffzyklus zu erproben.

*Argininosuccinat-Synthetase 1

Quelle:
Szlosarek PW et al. JAMA Oncol 2024; DOI: 10.1001/jamaoncol.2023.6789