Asciminib ist allen zugelassenen Tyrosinkinaseinhibitoren überlegen

Der BCR-ABL1-Inhibitor Asciminib bindet nicht an die ATP-Bindungsstelle der BCR-ABL-Kinase, sondern blockiert die Myristoyl-Tasche. Die Substanz ist der erste Vertreter der Klasse der STAMP* und wird zurzeit in der Phase-3-Studie ASC4FIRST in der Erstlinientherapie der CML in chronischer Phase (CML-CP) geprüft. 
402 Patient:innen wurden in drei Gruppen randomisiert: 

• 201 Teilnehmende erhielten Asciminib (80 mg/d) 
• 101 Erkrankte wurden mit Imatinib behandelt
• 100 Personen bekamen einen der anderen zugelassenen Zweitgenerations-Inhibitoren (Nilotinib, Dasatinib oder Bosutinib) 

Primärer Endpunkt war die Rate an majoren molekularen Remissionen (MMR) nach 48 Wochen, wobei sich Asciminib sowohl gegenüber allen Kontrollsubstanzen als auch gegenüber Imatinib als überlegen erweisen sollte.

Gutes Verträglichkeitsprofil

Nach rund median 16 Monaten nahmen 86,1 % der Patient:innen in der Asciminibgruppe ihre Medikation weiter ein vs. 61,8 % im Imatinib- und 75,5 % im Zweitgenerations-TKI-Arm. Hinsichtlich der MMR-Raten nach 48 Wochen war Asciminib überlegen – sowohl sämtlichen Kontrollsubstanzen (67,7 % vs. 49,0 %) als auch Imatinib (69,3 % vs. 40,2 %; p jeweils < 0,001). Ähnlich verhielt es sich mit allen Stufen von molekularen Remissionen bis hinab zur Nachweisgrenze einer MR4,5.

Asciminib hatte zudem ein günstigeres Nebenwirkungsprofil: Es kam zu weniger Toxizitäten vom Grad ≥ 3 (38 % vs. 44,4 % mit Imatinib bzw. 54,9 % mit Zweitgenerations-TKI). Zudem halbierten sich die Raten an Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen unter dem BCR-ABL-Inhibitor gegenüber den beiden anderen Armen (4,5 % vs. 11,1 % bzw. 9,8 %). Arterielle Verschlussereignisse wurden mit Asciminib in 1 % der Fälle registriert, mit Imatinib gar nicht und mit Zweitgenerations-TKI in 2 % der Fälle.

Asciminib, so Prof. Hochhaus, war bei neu diagnostizierter CML-CP wirksamer als alle bislang zur Erstlinientherapie zugelassenen TKI. Weil es außerdem sehr gut verträglich ist, hat die Substanz das Potential, zur Therapie der Wahl in der Erstlinie zu werden. 

*    Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket

Quellen:
Hochhaus A et al. EHA 2024; Abstract 103