Beim MDS geht es voran

Als „zwar nicht neu, aber dennoch sehr interessant und attraktiv“ bezeichnete Prof. Dr. Uwe Platzbecker vom Universitätsklinikum Leipzig Luspatercept zur Therapie des myelodysplastischen Syndroms (MDS). Aktuelle Daten der PACE-Studie unterstreichen dessen Wirksamkeit bei Personen mit Ringsideroblasten, die keine Transfusion erhielten: Zu einer hämatologischen Verbesserung der Erythropoese (HI-E) kam es in 89,5 % der Fälle; die Rate in der Gesamtpopulation der Patient:innen mit Ringsideroblasten betrug 67,7 %. Luspatercept wirke dabei multimodal und auch auf Stromazellen, so der Referent.

Eine neue Substanz, die sich zurzeit in der Phase 1/2 befinde, sei der Activin-Rezeptor-II-Inhibitor KER-050. Gleiches gelte für Modulatoren, die auf das Spliceosom abzielen. Als Beispiel nannte Prof. Platzbecker H3B-880, auf das in einer Phase-1/2-Studie Personen mit ringsideroblastischem MDS/SF3B1-Mutationen ansprachen. Die Substanz werde weiter in dieser Kohorte geprüft.

Mit dem Telomerase-Hemmer Imetelstat waren in einer Phase-2-Untersuchung knapp 30 % der Teilnehmenden auch nach einem Jahr noch transfusionsunabhängig. Allerdings umfasste die Studie nur 38 Personen. Für die Phase 3 sei die Rekrutierung bereits abgeschlossen. Zu den neuen Ansätzen gehören solche, die die Maturierung der dysfunktionalen Hämatozyten verbessern sollen. Zum Beispiel Mitapivat, das auch bei der b-Thalassämie untersucht wird. Hier liefen bereits Phase-1/2-Studien mit MDS-Patient:innen, so der Referent.

Zur Effektivität von immunvermittelten Therapien wie ATG/Ciclosporin A gäbe es ebenfalls Evidenz. Man versuche aber, zielgerichtetere Medikamente zu entwickeln, die zum Beispiel die Pyroptose oder das Inflammasom adressieren. Substanzen, die sich in der Erprobung befinden und auf die Anämie abzielen, sind etwa Canakinumab (CANFIRE-Studie) und CA-4948 (LUCAS). 

Checkpoint-Inhibitoren scheinen beim MDS nicht wirksam zu sein und stellen daher bisher keine Option dar. Forschende versuchen allerdings, überexprimierte Targets gezielt zu adressieren. Beispiel sei der Immunrezeptor TIGIT, zu dem sich entsprechende Ansätze aber bisher noch in der Präklinik befinden, berichtete Prof. Platzbecker. Speziell bei TP53-mutierten Patient:innen könnten gegen LAG3 gerichtete Substanzen wirksam sein. Erste Daten gibt es auch zu Sabatolimab, das an TIM-3 bindet und in Kombination mit Azacitidin zu einer Gesamtansprechrate (ORR) von 58 % führte. „Das ist numerisch etwas mehr als mit einer Aza-Monotherapie“, sagte der Experte. „Phase-2- und -3-Studien werden zurzeit durchgeführt und die Ergebnisse relativ bald erwartet.“ Auch der gegen CD47 gerichtete Antikörper Magrolimab ist effektiv und rund 90 % der Hochrisiko-MDS-Erkrankten erzielten damit ein Gesamtansprechen, mit ca. 40 % Komplettremissionen (CR).

Zu Venetoclax + hypomethylierender Substanz liegen die Ergebnisse einer Phase-1/2-Studie vor, in die Personen mit Hochrisiko-MDS eingeschlossen waren. Die OR betrug 80 %; 40 % erreichten eine CR. Die Ergebnisse einer Phase-3-Studie, in der Azacitidin-Mono mit Venetoclax + Azacitidin verglichen wird, stehen voraussichtlich Ende 2023 zur Verfügung. Eine in der Phase 2 beim Hochrisiko-MDS „extrem erfolgreiche“ Substanz sei Pevonedistat, das in Kombination mit Azacitidin zu einer ORR von 79 % und einer CR von 52 % führte. Mit alleinigem Azacitidin betrugen die Raten 57 % und 27 %. In der Phase 3 wurde allerdings kein Vorteil für die Kombination beobachtet und die CR betrug in beiden Armen 30 %. „Damit ist die Substanz leider beerdigt“, konstatierte Prof. Platzbecker.

Quelle: Platzbecker U. DKK 2022; Vortrag „Neue Therapien beim myelodysplastischen Syndrom“; Session: Myeloische Neoplasie