Telomerasehemmung als neues Prinzip beim myelodysplastischen Syndrom
Verkürzen sich die Telomere bei MDS, verringert sich auch das Gesamtüberleben.
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Eine höhere Telomeraseaktivität und kürzere Telomere sind Prädiktoren für ein verringertes Gesamtüberleben bei Menschen mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) von niedrigem Risiko. Sprechen diese Patienten nicht oder nicht mehr auf eine erythropoesestimulierende Therapie an und werden sie zunehmend transfusionsabhängig, gibt es derzeit in Europa keine zugelassene Zweitlinientherapie. Um in dieser Situation weitere Optionen zu erhalten, werden als neue Wirkstoffklasse Telomeraseinhibitoren entwickelt, erläuterte Professor Dr. Pierre Fenaux vom Hôpital Saint-Louis in Paris.
Das erste Präparat dieser Substanzklasse ist Imetelstat. Der Hemmer kann bei Patienten mit Niedrigrisiko-MDS, die häufige Transfusionen benötigen, in der Zweitlinie eine anhaltende Transfusionsunabhängigkeit erreichen. Das zeigte der Phase-II-Teil der IMerge-Studie, dessen Ergebnisse der Referent präsentierte.
Die 32 Studienteilnehmer wiesen ein MDS mit niedrigem oder Intermediär-1-Risiko nach dem International Prognostic Scoring System (IPSS) auf. Alle sprachen nicht oder nicht mehr auf eine Therapie mit erythropoesestimulierenden Agenzien (ESA) oder Erythropoietin an. Zudem waren sie transfusionsabhängig: Sie hatten vor Studieneinschluss über einen Zeitraum von 16 Wochen mindestens vier Einheiten Erythrozytenkonzentrat pro acht Wochen benötigt.
Die Studienmedikation bestand aus der intravenösen Gabe von Imetelstat alle vier Wochen in einer Dosis von 7,5 mg/kg Körpergewicht. Als primärer Endpunkt war die Transfusionsunabhängigkeit nach acht Wochen definiert.
Patienten ohne 5q-Deletion waren im Vorteil
Elf Patienten der Gesamtkohorte (33 %) erreichten diesen Endpunkt. In der Subgruppe mit fehlendem Nachweis einer 5q-Deletion, die noch keine hypomethylierenden Substanzen (HMA) oder Lenalidomid erhalten hatte, waren sogar 7 von 13 Teilnehmern (54 %) transfusionsunabhängig geworden. Daraufhin wurden für die Expansionsphase der Studie weitere 25 Patienten mit diesen Charakteristika eingeschlossen.
Die Transfusionslast in dieser Kohorte war weiterhin hoch: Die mediane Zahl von Erythrozytenkonzentrat-einheiten lag bei acht Einheiten in acht Wochen, erklärte Prof. Fenaux. Dennoch führte die Behandlung mit Imetelstat in diesem Zeitraum bei 16 der 38 Teilnehmer (42 %) zu einer Transfusionsunabhängigkeit, nach 24 Wochen war das noch bei elf Patienten (29 %) der Fall. Die mediane Dauer der Transfusionsunabhängigkeit lag bei 86 Wochen. Das Ansprechen war also häufig anhaltend, betonte der Referent.
Keine neuen Nebenwirkungen
Als Grad-3/4-Nebenwirkungen wurden vor allem reversible Zytopenien beobachtet, die aber keine signifikanten klinischen Konsequenzen hatten, wie Prof. Fenaux betonte. Vorher unbekannte Nebenwirkungen traten nicht auf.
Transfusionslast häufig klinisch relevant gesunken
Zudem wurde die Transfusionslast bei einer Vielzahl der Patienten klinisch relevant gesenkt, auch wenn nicht bei allen eine Transfusionsunabhängigkeit erreicht werden konnte. Entsprechend verbesserte sich der mittlere Hämoglobinspiegel anhaltend. Eine Subgruppenanalyse zeigte, dass auch Patienten mit intermediärer oder Hochrisikozytogenetik sowie exzessiver Blastenlast von der Therapie mit dem Telomeraseinhibitor profitierten.Phase III soll noch in diesem Jahr starten
Der Phase-III-Teil von IMerge wird in placebokontrollierter, 2:1-randomisierter, doppelblinder Form stattfinden. Eingeschlossen werden transfusionsabhängige Niedrigrisiko-Patienten mit MDS ohne 5q-Deletion und HMA/Lenalidomid-Vorbehandlung. Dieser Teil soll in der zweiten Jahreshälfte 2019 starten, informierte der Experte.Quellen:
24. Kongress der European Hematology Association (EHA)
Fenaux P et al. EHA-Kongress 2019; Abstract S837
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Verkürzen sich die Telomere bei MDS, verringert sich auch das Gesamtüberleben.
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