Zwei neue IDH1-Inhibitoren für myeloische Erkrankungen in Sicht

Die mutierten IDH(Isocitrat-Dehydrogenase)-Proteine synthetisieren anstelle von α-Ketoglutarat den Onkometaboliten 2-Hydroxyglutarat. Dieser hemmt unter anderem demethylierende Enzyme, was in der Folge das Methylierungsmuster von DNA und Histonen verändert und die Differenzierung myeloischer Zellen beeinträchtigt. In etwa 6–10 % der AML-Fälle werden Mutationen im IDH1-Gen beobachtet. IDH könnte somit ein Therapieziel sein. Beim diesjährigen ASCO-Kongress wurden zwei Phase-2-Studien zu zwei verschiedenen Inhibitoren des IDH1-Enzyms vorgestellt:

Olutasidenib

In einer globalen Studie waren 153 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML und der IDH1-Mutation R123X mit dem IDH1-Inhibitor Olutasidenib (FT-2102) behandelt worden. Die Dosierung betrug zweimal täglich 150 mg. Das Medikament hatte sich in einer Phase-1-Studie alleine bzw. in Kombination mit Azacitidin bereits als wirksam erwiesen.

Als primärer Endpunkt war der Anteil an Patienten mit kompletter Remission mit (CR) oder ohne vollständige hämatologische Erholung (CRh) definiert. In einer Interimsanalyse nach median fünfeinhalb Monaten lag dieser Anteil bei 33 %, so Dr. med. Dr. rer. nat. ­Stéphane de ­Botton vom Institut Gustave Roussy, Villejuif.¹ Die mediane Dauer dieser Remissionen ist noch nicht erreicht.

Alle Patienten mit CR/CRh, die zu Beginn mit Thrombozyten substituiert werden mussten, wurden im Verlauf der Therapie davon unabhängig. Hinsichtlich einer Erythrozytengabe waren es 83 %. Von den Patienten mit kompletten Remissionen lebten nach 18 Monaten noch 87 %.

Diese Wirksamkeit von Olutasidenib ging mit guter Verträglichkeit einher, so Dr. de Botton­: Die häufigsten Grad-3/4-Nebenwirkungen waren febrile Neutropenien (20 %), Anämien (19 %), Thrombozytopenien (16 %) und Neutropenien (13 %). 14 % der Patienten entwickelten ein IDH1-Differenzierungssyndrom unterschiedlichen Schweregrads, das in einem Fall letal verlief, ansonsten aber auf die entsprechende Behandlung ansprach.

Ivosidenib mit Venetoclax

AML-Zellen mit IDH1-Mutationen sind auch stark von dem anti-apoptotischen Protein Bcl-2 abhängig. In einer Phase-1b/2-Studie wurden deshalb Menschen mit neu diagnostizierter oder rezidivierter/refraktärer AML oder myelodysplastischem Syndrom (MDS) und IDH1-Mutationen zusätzlich zum IDH1-Inhibitor Ivosidenib mit Venetoclax behandelt. Die Dosierung des Bcl-2-Inhibitors umfasste entweder 400 mg oder 800 mg. Die Patienten in der niedrigeren Dosisgruppe erhielten zur Hälfte auch die hypomethylierende Substanz Azacitidin.

In einer Interimsanalyse zeigte sich laut Dr. Curtis­ Lachowiez vom MD Anderson Cancer Center der University of Texas, Houston, mit insgesamt 92 % eine hohe Ansprechrate.² Unter 800 mg Venetoclax bzw. zusätzlichem Azacitidin betrug sie sogar 100 %. Komplettremissionen wurden bei 84 % der Patienten insgesamt, bei 100 % im Hochdosisarm und bei 85 % in der Gruppe mit Azacitidin erreicht. Auch wenn bisher erst 25 Patienten in der Studie behandelt wurden, seien die Zahlen eindrucksvoll. Die Rekrutierung werde derzeit noch fortgesetzt, sagte Dr. Lachowiez­.

Neben febrilen Neutropenien (28 %) und Pneumonien (24 %) von mindestens Grad 3 wurden zwei Tumorlyse- und vier Differenzierungs-Syndrome beobachtet. Sie bildeten sich unter medikamentöser Therapie zurück.

Quellen:
1. De Botton S et al. 2021 ASCO Annual Meeting (virtuell); Abstract 7006; DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.7006
2. Lachowiez CA et al. 2021 ASCO Annual Meeting (virtuell); Abstract 7012; DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.7012

Kongressbericht: 2021 ASCO Annual Meeting (virtuell)