Breites Ansprechen auf CFTR-Modulatoren bei CF

Anders als in den USA ist in Europa eine Dreifachkombination von CFTR-Modulatoren (Elexacaftor, Tezacaftor, Ivacaftor) bislang bei zystischer Fibrose (CF) nur dann zugelassen, wenn mindestens eine F508del-Mutation vorliegt. In Frankreich können Betroffene mit anderen Varianten aber an einem innovativen Härtefallprogramm teilnehmen, das Prof. Dr. Pierre-Régis Burgel, Université Paris-Cité, und sein Team ausgewertet haben.

Gutes Ansprechen bei diversen Varianten

Rekrutiert wurden von CF Betroffene ohne F508del-Mutation ab einem Alter von sechs Jahren. Personen mit zwei Varianten, die bekanntermaßen schlecht auf die Therapie ansprechen, wurden ausgeschlossen. Insgesamt erhielten 479 Patientinnen und Patienten über 4–6 Wochen die Dreifachkombi. Von den 443 Teilnehmenden, die zuvor noch nie einen CFTR-Modulator erhalten hatten, wiesen 83 mindestens eine durch die FDA genehmigte Variante auf. 81 von ihnen sprachen gut an.

Aber auch von den 360 Teilnehmenden ohne FDA-genehmigte Variante reagierten 49 % mit einer deutlichen Reduktion des Chloridgehalts im Schweiß und einer Besserung der Lungenfunktion. Bei 64 von insgesamt 251 individuellen CFTR-Varianten ergab sich durch die Therapie ein positiver oder möglicherweise positiver Effekt – 28 Varianten waren von der FDA genehmigt. 123 sprachen nicht oder kaum auf die Dreifachtherapie an, darunter auch zwei der FDA-genehmigten Varianten. Unter dem Strich hat somit etwa die Hälfte der CF-Betroffenen ohne F508del-Variante auf die Therapie mit dem CFTR-Triple angesprochen.

Studien zur Identifikation von Respondern nötig

Zwei Kommentatorinnen heben hervor, dass deutlich mehr Menschen von der Tripletherapie profitieren könnten. Allerdings lässt sich anhand von In-vitro-Testungen und Biomarkern ein mögliches klinisches Ansprechen nicht sicher voraussagen. Weitere Studien zu selteneren Varianten sind erforderlich, um künftig diejenigen gezielt behandeln zu können, die die größten Erfolgschancen haben.

Quelle:
1. Burgel PR et al. Lancet Respir Med 2024; 12: 888-900; doi: 10.1016/S2213-2600(24)00208-X
2. Odem-Davis K, Taylor-Cousar JL. Lancet Respir Med 2024; 12: 842-844; doi: 10.1016/S2213-2600(24)00243-1