Zystische Fibrose: Neue Therapieoption bei der häufigsten CF-Mutation

Der cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) ist ein Anionenkanal, der in Membranen von Epithelzellen zu finden ist. Bei Patienten mit zystischer Fi­brose liegt aufgrund einer Mutation des CFTR-Gens entweder ein Mangel oder eine gestörte Funktion dieses Kanals vor. Mit zwei Typen von Modulatoren lässt sich CFTR bereits beeinflussen: zum einen mit dem „Verstärker“ Ivacaftor, der zu einer vermehrten Öffnung von CFTR führt, zum anderen mit den Korrektoren Lumacaftor oder Tezacaftor. Sie erhöhen die produzierte Menge CFTR-Protein an der Zell­oberfläche.

Bei etwa zwei von drei Mukoviszidose-Patienten liegt der Erkrankung eine Phe508del-Mutation zugrunde, die auf die Behandlung mit nur einer der genannten Substanzen kaum anspricht. Therapiestandard ist daher eine Zweierkombination aus CFTR-Korrektor und -Verstärker. Damit wird die Lungenfunktion der Patienten zwar etwas verbessert und die Exazerbationsrate gesenkt.

Neuer Ansatz mit small molecules

Die vollständige Funktion des CFTR-Proteins lässt sich aber bei dieser Mutation nicht wiederherstellen. Bei der Phe508del-Minimalfunktion(MF)-Mutati­on bleibt die Therapie sogar wirkungslos.

Die Idee, an weiteren Stellschrauben des CFTR-Proteins zu drehen, ist daher naheliegend. Tatsächlich hat man zwei verschiedene small molecules entwickelt: VX-445 und VX-659, die an zusätzlichen Stellen des CFTR-Proteins binden und in vitro synergistische Effekte mit der dualen Therapie zeigen. Beide Substanzen wurden in Form einer Dreifachtherapie bei CF-Patienten getestet, die homozygot für die Phe508del-Mutation waren oder heterozygot für die Phe508del-Mutation und eine Minimal-FunctionMutation (Phe508del-MF).

In der Studie von Professor Dr. Jane C. Davies vom Imperial College London erhielten Mukoviszidosepatienten mit homozygoter Phe508del-Mutation vier Wochen lang entweder eine Dreifachtherapie mit VX-659, Tezacaftor und Ivacaftor oder die beiden letztgenannten Substanzen plus Placebo. Bei Patienten mit Phe-508del-MF-Mutation wurde die Dreifachkombination mit einem Placebo-Triple verglichen. In beiden Verumgruppen beobachtete man im Vergleich zur jeweiligen Kontrollgruppe eine Verbesserung der vorhergesagten FEV1 um im Mittel 9,7 % bzw. 13,3 %, berichten die Studienautoren.

Mit einem vergleichbaren Studiendesign untersuchten Dr. Dominic T. Keating vom Alfred Hospital in Melbourne und seine Gruppe VX-445. Auch diese Substanz führte innerhalb der Dreifachkombi zu einer Verbesserung der Lungenfunktion um 11,0 % (Phe508del-Phe508del) bzw. 13,8 % (Phe508del-MF).

Zu einer Verbesserung der Chloridkonzentration im Schweiß und anderer Symptome der Mukoviszidose kam es unter beiden Prüfsubstanzen. Zudem erwiesen sich beide als gut verträglich. Nur drei von 122 Patienten der VX-445-Studie brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Hoffen auf die Phase-3-Studien

Dies könnte ein Durchbruch in der Behandlung der zystischen Fibrose sein, schreibt Dr. Fernando Holguin von der Division of Pulmonary Sciences and Critical Care, University of Colorado, Aurora, in seinem Editorial. Offen sei aber noch, wie lange der positive Effekt auf die Lungenfunktion anhalte, ob auch Exazerbationen reduziert und auch andere Symptome wie Untergewicht positiv beeinflusst würden. Die bereits angelaufenen Phase-III-Studien werden für Antworten sorgen.

Quellen:
1. Davies JC et al. N Engl J Med 2018; 379: 1599-1611
2. Keating D et al. A.a.O.: 1612-1620
3. Holguin F. A.a.O.: 1671-1672