Mukoviszidose: Irreversible Lungenschäden bei der CF verhindern

Magerer Therapieerfolg bei über 90 % der Patienten

Ivacaftor weckte zunächst große Hoffnung. Denn bei Patienten mit der Gating-Mutation G551D steigert es die Lungenfunktion beträchtlich (FEV1 plus 11 %) und reduziert den Chloridgehalt im Schweiß um knapp 50 mmol/l, was den Wert fast in den oberen Normbereich bringt. Allerdings tragen nur etwa 3 % der CF-Patienten diese Mutation. Die weitaus häufigste Mutation, F508del, kommt bei rund 90 % der Patienten vor und braucht eine Kombinationstherapie. Deren Ergebnisse fallen weit magerer aus: FEV1-Zugewinn 2,5 bis 4 %, Chloridreduktion unter 20 mmol/l. Außerdem wirkt die Therapie nur bei homozygoten F508del-Trägern. Grund für diesen „Ceiling“-Effekt ist die Tatsache, dass F508del die Faltung des Kanalproteins an mehreren Stellen stört, erläuterte Prof. Mall. Nur einen Defekt zu korrigieren, wird nicht ausreichen. Entsprechend sind weitere Korrektoren in Entwicklung. Erste Phase-2-Studien lassen die Dreifachkombinationen sehr aussichtsreich erscheinen, FEV1-Anstieg und Schweißchloridrückgang können sich sehen lassen. Phase-3-Studien mit zwei Wirkstoffen (VX-445 und VX-659) sind angelaufen. Außerdem arbeiten Forscher an ganz neuen Wirkprinzipien, z.B. an Amplifiern, welche die Synthese der Kanalproteine steigern sollen, und an Hemmstoffen des epithelialen Natriumkanals ENac, um die bei CF pathologisch gesteigerte Natriumabsorption durch die Epithelzellen in der Lunge zu bremsen. Ziel ist natürlich, die gestörte Kanalfunktion vollständig zu restituieren, „und zwar bei allen Patienten unabhängig vom Genotyp“, betonte Prof. Mall. Dazu wird es nötig sein, bei jedem Patienten genau zu prüfen, welche CFTR-Funktion gestört ist und wie die Funktionsstörung auf die Therapie anspricht – Stichwort: Präzisionsmedizin. Biomarker dafür liefern u.a. die nasale Potenzialdifferenzmessung (NPD) oder die Messung der Ionenströme an Rektumschleimhautbiopsien (ICM). Erste Versuche zeigen, dass die Ergebnisse dieser Methoden gut mit denen der Chloridmessung im Schweiß übereinstimmen.

Die Entwicklung schreitet rasant voran

An den Rektumbiopsien lässt sich außerdem die Wirkung von Medikamenten individuell testen, auch bei seltenen Mutationen, deren Effekt auf den CFTR-Kanal noch unklar ist. Prof. Mall stimmt das optimis­tisch: „Wir sehen eine rasante Entwicklung neuer Therapien für die Mukoviszidose. Ich gehe davon aus, dass wir in absehbarer Zeit kausale Therapien für rund 90 % der Patienten zur Verfügung haben werden, die das Potenzial haben, irreversible Lungenschäden zu verhindern.“ 

Quelle: 60. Kongress der DGP*

* Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e.V.