Brüchige Daten zur Zoledronsäure

Die ESMO empfiehlt postmenopausalen Brustkrebspatientinnen mit hohem Risiko bekanntermaßen Bisphosphonate für den Knochenschutz. Doch wie lange sie gegeben werden sollen, war bislang unklar. In der deutschen Phase-3-Studie SUCCESS­ A verglich ein Team um den Statistiker Privatdozent Dr. Thomas­ W. P. Friedl­ vom Universitätsklinikum Ulm deshalb die Therapie mit Zoledronsäure über zwei versus fünf Jahre nach vorheriger adjuvanter Chemotherapie.¹

Die Teilnehmerinnen hatten entweder lymphknotenpositiven invasiven Brustkrebs oder einen lymphknotennegativen Tumor mit weiterem Risikofaktor. Dazu zählten

• mehr als 2 cm großer Tumor,
• histologischer Grad drei,
• negativer Hormonrezeptorstatus
• oder ein Patientenalter von höchs­tens 35 Jahren.

Ein erster Studienteil wurde für die vorliegende Arbeit ausgeklammert und die Patientinnen nach der Chemotherapie randomisiert den Armen für zwei oder fünf Jahre Zoledronsäure zugeordnet. Die Dosis betrug 4 mg i.v. alle drei Monate für zwei Jahre, ggf. gefolgt von 4 mg alle sechs Monate für weitere drei Jahre.

Kein Vorteil, dafür mehr Nebenwirkungen

In die Auswertung flossen 2.987 prä- sowie postmenopausale Frauen ein. Weder im primären Endpunkt krankheitsfreies Überleben (DFS) noch dem Gesamt­- oder fernmetastasenfreien Überleben, unterschieden sich die Studienarme signifikant. Nebenwirkungen traten in der Fünf-Jahres-Gruppe häufiger auf als im Zwei-Jahres-Arm (46,2 % vs. 27,2 %).

„Die fünfjährige Zoledronsäure­gabe sollte man für Frauen mit frü­hem Brustkrebs ohne verringerte Knochendichte nicht erwägen“, fordern die Autoren. Die übliche empfohlene Dauer von drei bis fünf Jahren könne verkürzt werden.

In einem Editorial zu der Publikation gehen kanadische Ärzte um Dr. Alexandra Desnoyers vom Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, sogar noch einen Schritt weiter: Sie regen an, die aktuellen Richtlinien zum adjuvanten Einsatz der Zolendronsäure im Speziellen sowie der Bisphosphonate generell zu überprüfen.²

In beiden Armen der SUCCESS-A-Studie sei die Prognose sehr gut gewesen, begründen Dr. Desnoyers und ihre Co-Autoren die Forderung. „Mit solch niedrigen Ereignisraten ist es schwer einen signifikanten Unterschied festzustellen. Zudem reduziert es die Aussagekraft der Studie immens“. Das DFS lag nach zwei Jahren bei mehr als 90 %. Und das, obwohl zwei Drittel der Teilnehmer lymphknotenpositiv und mehr als die Hälfte große Tumoren hatten.

Hinzu kommt den Editorialisten zufolge, dass im kürzeren Behandlungsarm mehr Frauen im Follow-up verloren gingen (145 vs. 94) und möglicherweise die Gruppen dadurch nicht mehr so gut balanciert waren. Auch die kurze Nachbeobachtungszeit kritisieren sie. Dennoch zweifeln sie daran, dass diese Limitationen das Ergebnis stark beeinflusst haben.

Die bisherige Datenlage sei heterogen. Einigen Arbeiten zufolge habe adjuvante Zoledronsäure höchstens einen geringen Einfluss auf Rezidivrate und Überleben mit unterschiedlichen Ergebnissen für prä- sowie postmenopausale Frauen. Bisphosphonate stehen gleichzeitig im Zusammenhang mit seltenen, aber schweren Toxizitäten wie Osteonekrosen des Kiefers.

Quellen:
1. Friedl TWP et al. JAMA Oncol 2021; 7: 1149-1157; DOI: 10.1001/jamaoncol.2021.1854
2. Desnoyers A et al. JAMA Oncol 2021; 7: 1121-1123; DOI: 10.1001/jamaoncol.2021.1516