CAR-T-Zellen und Dreifachkombination als vielversprechende Strategien

Patient:innen mit CLL, die nach Behandlung mit BTK-Inhibitoren und dem BCL-2-Hemmer Venetoclax rezidivieren, haben noch immer eine schlechte Prognose. Das gegen CD19 gerichtete CAR-T-Zell-Präparat Lisocabtagen-Maraleucel (Liso-cel) könnte die Situation verbessern. Es besteht zu etwa gleichen Anteilen aus CD8- und CD4-Zellen. Kolleg:innen prüften das Konstrukt in der einarmigen Phase-1/2-Studie ­TRANSCEND CLL 004 bei Personen mit rezidivierter CLL bzw. kleinzelligem lymphozytischem Lymphom (SLL).

Die 137 Teilnehmer:innen hatten mindestens zwei Vortherapien einschließlich eines BTK-Inhibitors erhalten. 117 von ihnen wurden laut Prof. Dr. ­Tanya ­Siddiqi, City of Hope National Medical Center in Duarte, mit Liso-cel behandelt.¹ Primärer Endpunkt waren Komplettremissionen mit oder ohne vollständiger Erholung des Knochenmarks (CR/CRi).

53 Patient:innen, die mit einem BTK-Inhibitor und Venetoclax vorbehandelt waren, konnten ausgewertet werden. Von 49, die eine Dosis von 100 x 106 CAR-T-Zellen erhalten hatten, erreichten 18,4 % den primären Endpunkt. Dieses Ergebnis war einer angenommenen Rate von höchstens 5 % signifikant überlegen (p = 0,0006). 63,3 % bzw. 59,2 % der Betroffenen wiesen überdies im peripheren Blut bzw. im Knochenmark keine MRD mehr auf (10-4). Die Gesamtansprechrate betrug 42,9 % (p = 0,3931), die mediane Dauer des Ansprechens 35,3 Monate; die mediane Dauer der CR/CRi ist nach median 19,7 Monaten noch nicht erreicht. 

Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) erlitten 84,6 % der Teilnehmenden, mit 8,5 % vom Grad 3 und keinem von einem höheren Schweregrad. Von den neurologischen Nebenwirkungen, die 45,3 % der Teilnehmenden entwickelten, waren 17,9 % vom Grad 3 und 0,9 % vom Grad 4. 69,2 % erhielten aufgrund von CRS und/oder Neurotoxizitäten Tocilizumab oder Kortikosteroide. 

Die Ergebnisse stützen Liso-cel als potenzielle neue Option für Personen mit rezidivierter/refraktärer CLL/SLL, schloss Prof. ­Siddiqi.

Richter-Syndrom: Lange andauernde Remissionen

Besonders hoffnungslos erschien die Situation bisher für Erkrankte mit Richter-Syndrom, dem aggressiven, weit fortgeschrittenen Stadium der CLL. Es ist charakterisiert durch zahlreiche genetische Defekte in DNA-Reparaturmechanismen, hohe Tumormutationslast und starke Aktivität der PD1-/PD-L1-Immuncheckpoint-Achse. Im Zentrum der klinischen Forschung stehen daher Ansätze, die Chemotherapien vermeiden, die Wirkungen der häufig vorliegenden TP53-Mutationen umgehen und Immunreaktionen gegen die Lymphomzellen initiieren.