Innovationen zur Induktion und Erhaltung

Erstlinienstandard bei der CML sind aktuell vier BCR-ABL1-gerichtete Tyrosinkinase-Inhibitoren. Imatinib, Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib binden an der ATP-Bindungsstelle der Kinasedomäne von ABL. Asciminib ist wiederum der erste Vertreter der STAMP-Inhibitoren, die an der Myristoyl-Tasche dieser Domäne binden. Bislang ist Asciminib in Europa nach Vortherapie zugelassen. In der Erstlinie führte Asciminib in der ASC4FIRST-Studie zu einem besseren molekularen Ansprechen und gleichzeitig zu weniger Akuttoxizität als eine Therapie mit anderen TKI. „Ich hätte nicht gedacht, dass wir so eine Innovation in der CML bekommen“, sagte Prof. Dr. Andreas Burchert, UKGM, Universitätsklinikum Marburg.

Die Entwicklung geht weiter: TERN-701, ein alternativer STAMP-Inhibitor, schien im Tiermodell noch etwas wirksamer als Asciminib. Er wird aktuell in der Phase-1-Studie CARDINAL bei Patient:innen mit CML nach mindestens einer Vortherapie mit einem Zweitgenerations-TKI oder Asciminib untersucht. ENLIVEN-001 ist ein neuer Wirkstoff, der an der ATP-Bindungsstelle viel spezifischer als die bisherigen TKI bindet und damit weniger Off-Target-Effekte durch die Hemmung anderer Tyrosinkinasen hervorrufen soll. Der Inhibitor ist auch noch bei den meisten bekannten Resistenzmutationen antiproliferativ wirksam, berichtete der Experte. Eine frühe klinische Studie mit Beteiligung deutscher Zentren läuft.  

In klinischen Studien erwies sich die Kinetik der Abnahme des BCR-ABL1-Transkripts als prädiktiv für das Bewahren einer therapiefreien Remission (TFR). Entsprechend zielen Kombinationsansätze darauf ab, möglichst rasch ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen zu erreichen. In der TIGER-Studie erreichten Ärzt:innen mit Nilotinib plus PEG-Interferon tatsächlich ein schnelleres Ansprechen. Das Prüfregime wurde aber schlechter toleriert und die Interferon-Erhaltungstherapie führte nicht zu einer signifikant höheren Wahrscheinlichkeit einer Langzeit-TFR, erläuterte Prof. Burchert. 

Kombinationstherapie bei TKI-Resistenz

Die Kombination aus ATP-kompetitiven TKI und STAMP-Inhibitor prüfen Fachleute in der Phase-2-Studie FAsciNation. Ein tiefes molekulares Ansprechen (MR4; BCR-ABL1 ≤ 0,01 %) erreichten nach zwölf Monaten 38 % der Patient:innen, die mit Asciminib und einem weiteren TKI behandelt worden waren. Es ist zwar problematisch, Studien zu vergleichen, räumte der Referent ein, betonte aber, das Ansprechen liege in der Größenordnung der Asciminib-Monotherapie in ASC4FIRST. Dies spreche nicht für einen Zusatznutzen.  

Wenn nach fünf Jahren Kinaseinhibition mit lang anhaltender tiefer molekularer Remission ein TKI-Stopp erfolgt, könnte eine temporäre Erhaltungstherapie möglicherweise mehr Betroffenen eine TFR ermöglichen. Die Gabe von Interferon nach Beendigung der TKI-Einnahme erhöhte in der ENDURE-Studie jedoch nicht den Anteil der Patient:innen, die dauerhaft mindestens in einer MMR (BCR-ABL1 ≤ 0,1 %) blieben. Aktuell läuft eine Pilotstudie dazu, ob Venetoclax in einer Dosis von 400 mg täglich über ein Jahr für eine dauerhaftere therapiefreie Remission sorgen kann. 

Quelle:
Burchert A. DGHO-Jahrestagung 2024; Vortrag V592