CYAD-01 für die Behandlung optimieren!
Studien zeigen, dass die Entwicklung einer CAR-T-Zell-Therapie für die Behandlung von AML oder MDS sich schwierig gestaltet.
© Eberhard – stock.adobe.com
Der Wirksamkeitsnachweis einer CAR-T-Zell-Therapie bei Malignitäten wie AML und MDS steht bisher noch aus – u.a. weil es kaum Zielstrukturen gibt, die sich dafür eignen. Liganden des NKG2D-Rezeptors, der hauptsächlich aktivierend auf NK-Zellen wirkt, stellen ein vielversprechendes Target dar: Sie werden auf Tumoren, aber kaum von gesundem Gewebe exprimiert. Allerdings könnte eine Chemotherapie vor der CAR-T-Zell-Gabe die Expression der Liganden auf normalen Zellen induzieren, was das Risiko für Toxizitäten erhöht. In klinischen Studien wurde dieser Effekt jedoch bisher nicht beobachtet.
Nach erfolgreichen präklinischen Untersuchungen prüften Dr. David A. Sallman, Moffitt Cancer Center in Tampa, und Kolleg:innen in der Phase-1-Studie THINK ein Konstrukt namens CYAD-01. Dabei handelt es sich um ein autologes CAR-T-Zell-Produkt, das einen NKG2D-chimären Antigenrezeptor exprimiert, der wiederum acht Liganden erkennt. Die Forschenden präsentierten nun Daten zur Sicherheit von CYAD-01 in Abwesenheit einer Präkonditionierungs- oder Bridging-Chemotherapie.
Studienkollektiv bestand aus 25 Personen
Insgesamt wurden 25 Personen registriert, bei 24 von ihnen eine Apherese durchgeführt. 16 Teilnehmende wiederum erhielten mindestens eine CYAD-01-Infusion. Im Falle mehrerer Infusionen, wurden diese in zweiwöchentlichen Intervallen mit unterschiedlichen Dosierungen gegeben (jeweils pro Infusion):
- Level 1: 3 × 108 Zellen (n = 6, davon 3 Personen mit Multiplem Myelom und 3 AML-Erkrankte)
- Level 2: 1 × 109 Zellen (n = 3 AML-Patient:innen) oder
- Level 3: 3 × 109 Zellen (n = 7, davon 6 x AML und 1 x MDS)
Von diesen Personen wiesen 13 eine rezidivierte/refraktäre AML oder ein MDS und drei ein rezidiviertes/refraktäres Multiples Myelom auf. Im Anschluss an die CAR-T-Zell-Therapie bestand die Möglichkeit einer Konsolidierung mit drei zusätzlichen Infusionen. Das mediane Follow-up betrug 118 Tage.
Sieben Personen (44 %) erlitten therapiebedingte Nebenwirkungen vom Grad 3/4, darunter fünf (31 %) ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS). Unter dem Dosislevel 3 kam es zu einem dosislimitierenden CRS. Kein Teilnehmender starb aufgrund der Behandlung und die maximal tolerierbare Dosis wurde nicht erreicht. Neurologische Toxizitäten gab es nicht.
Drei der zwölf auswertbaren Erkrankten (25 %) mit rezidivierter/refraktärer AML oder MDS erzielten ein objektives Ansprechen. Die Autor:innen bezifferten das mediane OS mit 5,5 Monaten und das mediane PFS mit 2,8 Monaten. Von den zwei auswertbaren Patient:innen mit Multiplem Myelom sprach keine:r auf die CYAD-01-Infusionen an. Die CAR-T-Zellen persistierten nach jeder Infusion nur kurz im peripheren Blut und im Knochenmark wurden sie nicht detektiert – ein laut den Kolleg:innen zu erwartendes Ergebnis, da sie auf eine präkonditionierende Chemotherapie, die normalerweise die Persistenz erhöhen soll, verzichtet hatten.
Krankheitslast vor der Infusion verringern
Dr. Chong Chyn Chua, The Alfred Hospital and Monash University, Melbourne, und Dr. Kathleen Pao Lynn Cheok, University College Hospital London, weisen in ihrem Editorial darauf hin, dass in 30 % der Fälle kein CAR-T-Zell-Produkt hergestellt werden konnte. Dies betraf insbesondere alle Erkrankten, die erhöhte periphere Blasten von mindestens 30 % aufgewiesen hatten. Ein Bridging sei daher sinnvoll, um die Krankheitslast vor der CAR-T-Zell-Infusion zu verringern. Insgesamt werfe die THINK-Studie die Frage auf, wo eine CAR-T-Zell-Therapie im Behandlungssetting von AML und MDS anzusiedeln ist – denn zwei der Studienteilnehmenden, die auf CYAD-01 angesprochen hatten, erhielten nachfolgend eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT). Man müsse u.a. prüfen, ob CAR-T-Zellen eine Salvage-Alternative zur konventionellen Chemotherapie vor der HSCT darstellen können.
Quelle:
Chua CC, Cheok KPL; Lancet Haematol 2023; DOI: 10.1016/S2352-3026(23)00002-9
Dies sei eine der wenigen Phase-1-Studien, in der mehrere Infusionen einer CAR-T-Zell-Therapie untersucht wurden, ohne eine Präkonditionierung oder ein Bridging zu nutzen, resümieren die Forschenden. Das Vorgehen sei unüblich, es erlaube aber, die Aktivität der Behandlung ohne Störfaktoren wie den Effekt einer Präkonditionierung zu evaluieren.
CAR-T-Zell-Persistenz wird in Folgestudie aufgegriffen
Man müsse CYAD-01 optimieren, fordern die Wissenschaftler:innen, da das Konstrukt zwar gut verträglich war, aber nur eine geringe Aktivität aufwies. Daher prüfen sie zurzeit in der CYCLE-Studie ein zweites Konstrukt: CYAD-02 beinhaltet eine RNAi-Technologie, mit deren Hilfe die nach der Antigenpräsentation hervorgerufene Expression von zwei NKG2D-Liganden auf der Oberfläche der CAR-T-Zellen aufgehoben werden soll, um die Persistenz zu erhöhen. Eine weitere Option ist Gegenstand der DELETHINK-Studie: Die zusätzliche Gabe von Cyclophosphamid und Fludarabin zur Präkonditionierung.
Quelle:
Sallman DA et al. Lancet Haematol 2023; DOI: 10.1016/S2352-3026(22)00378-7
Falls Sie diesen Medizin Cartoon gerne für Ihr nicht-kommerzielles Projekt oder Ihre Arzt-Homepage nutzen möchten, ist dies möglich: Bitte nennen Sie hierzu jeweils als Copyright den Namen des jeweiligen Cartoonisten, sowie die „MedTriX GmbH“ als Quelle und verlinken Sie zu unserer Seite https://www.medical-tribune.de oder direkt zum Cartoon auf dieser Seite. Bei weiteren Fragen, melden Sie sich gerne bei uns (Kontakt).
Studien zeigen, dass die Entwicklung einer CAR-T-Zell-Therapie für die Behandlung von AML oder MDS sich schwierig gestaltet.
© Eberhard – stock.adobe.com