Doch besser als Placebo

Wir haben chronischen Hus­ten lange Zeit nur als Symptom anderer Erkrankungen betrachtet und therapiert, konstatierte Dr. ­Marta ­Dabrowska, Universität Warschau. „Aber das wachsende Verständnis der Prozesse dahinter hat uns gelehrt, dass es sich um eine eigene Entität handelt mit Hustenhypersensitivität und gestörter zentraler Hustensuppression als wesentlichen Pathomechanismen.“ Zu unterscheiden sind

• der idiopathische chronische Husten (unexplained chronic cough, UCC), bei dem sich aus der Diagnostik keine Ursache ergibt, und
• der refraktäre chronische Husten (RCC), der auf eine leitliniengerechte Therapie nicht anspricht.

Wie schwierig sich die Behandlung von UCC/RCC gestaltet, lässt die aktuelle europäische Leitlinie von 2020 erkennen, die nach erfolgloser Initialtherapie diverse Optionen als „zu erwägen“ aufführt, ohne eine definitive Empfehlung zu formulieren.¹

Die neuen Antitussiva setzen entweder an peripheren Neuronen an – in diese Gruppe gehören z.B. P2X3-Antagonisten, Na-Kanalblocker und die TRPM8-Agonisten – oder zentral (z.B. Neurokinin-1- und NMDA-Antagonisten). Am weitesten fortgeschritten in der klinischen Entwicklung sind P2X3-Antagonisten mit Gefapixant als erstem Vertreter. Er ist bisher nur in der Schweiz und Japan zugelassen. 

In den Phase-3-Studien Cough-1 und Cough-2 (gepoolt analysiert, zusammen über 2.000 Patienten) reduzierte Gefapixant Hus­tenfrequenz und -stärke signifikant stärker als Placebo und verbesserte die Lebensqualität.² Aber: In beiden Studien halbierte sich die Hustenfrequenz auch unter Placebo. Das Sicherheitsprofil war akzeptabel, doch klagten von zehn Patienten sechs bis acht über Geschmacksstörungen. 20–30 % der Patienten brachen die Studien deswegen ab. Auch die Phase-2b-Studie mit dem selektiveren Camlipixant zeigte eine ausgeprägte Placeboresponse, zumindest schien der Unterschied zu Placebo größer zu sein. 

Neurokinin-1-Antagonist bereits anderweitig zugelassen

Beispielhaft für ein zentral wirksames Antitussivum nannte Dr. Dabrowska den Neurokinin(NK)-1-Antagonisten Aprepitant, der die Wirkung von Substanz P im ZNS blockiert. Zur Behandlung von chemotherapieinduzierter Übelkeit und Erbrechen wurde das Medikament bereits zugelassen. Dann zeigte sich, dass es auch Husten unterdrückt.³ Der NK-1-Antagonist Orvepitant wird aktuell spezifisch für UCC/RCC entwickelt und in zwei Phase-2-Studien bislang erfolgreich erprobt.

Ein Knackpunkt bei allen klinischen Studien ist der Placebo­effekt, der bei UCC/RCC sehr groß ausfällt. Damit sind wohlweislich nicht spontane Besserung oder Fluktuationen der Symptomatik gemeint. Lange Zeit galt ein starker Placeboeffekt als Zeichen des Versagens der Verumtherapie. „Aber das stimmt nicht“, so die polnische Kollegin. Inzwischen ist klar, dass nicht-medikamentöse Zusatzmechanismen beteiligt sind, etwa auf psychologischer oder neurobiologischer Ebene. Dabei spielen unter anderem Endo­cannabinoide, Endorphine und Dopamin eine Rolle. Sie können den Verlauf von vielen Symptomen und Erkrankungen erheblich beeinflussen, bekannt ist dies z.B. von Schmerz, Juckreiz, Fatigue, aber auch Parkinson oder Asthma.