Doppelblockade verbessert die Symptomatik bei COPD

Studien zur COPD-Therapie mit Wirkstoffen, die nur die Phosphodiesterase 4 (PDE4) hemmten, zeigten häufig ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Profil, berichtete Prof. Dr. Paola Rogliani, Institut für experimentelle Medizin an der Universität Tor Vergata in Rom. Durch die kombinierte Hemmung von PDE3 und PDE4 in einem Molekül möchte man eine additive und synergistische antiinflammative und bronchodilatatorische Wirkung erzielen. Gleichzeitig soll der Doppelpack weniger Nebenwirkungen haben als die Substanzen in Monotherapie.

Als erster Vertreter dieser Wirkstoffgruppe wurde Ensifentrin in den USA bereits zugelassen. Ensifentrin ist ein selektiver dualer Inhibitor von PDE3/4, wobei die Affinität zu PDE3 3.700 mal stärker ist als zu PDE4, wie Prof. Rogliani betonte. Effekte ergeben sich auf die glatte Atemwegsmuskulatur, die Entzündung und die Funktion des CFTR**. Die Dysfunktion des CFTR scheint bei COPD unter anderem mit einer chronischen neutrophilen Inflammation und einer Mukusobstruktion in den kleinen Atemwegen in Zusammenhang zu stehen. Zudem wird über eine synergistische Wirkung von Ensifentrin mit Beta-2-Sympathomimetika und Muskarinrezeptorantagonisten berichtet.

Die Zulassung in den USA basierte auf den analog aufgebauten randomisierten Doppelblindstudien ENHANCE-1 und -2. Insgesamt wurden 1.549 Patientinnen und Patienten mit moderater bis schwerer COPD im Alter von 40 bis 80 Jahren eingeschlossen. Alle waren derzeit aktive oder ehemalige Raucher. Über 24 Wochen (in ENHANCE-1 in einer Subpopulation auch über 48 Wochen) inhalierten sie über einen Vernebler entweder zweimal täglich 3 mg Ensifentrin oder Placebo zusätzlich zur bisherigen Therapie. Mehr als die Hälfte der Patientinnen und Patienten wendete lang wirksame Muskarinantagonisten oder Beta-2-Sympathomimetika an. Primärer Endpunkt der Studien war die Veränderung der Einsekundenkapazität (FEV1), ausgedrückt als Area under the Curve über zwölf Stunden nach Inhalation (AUC0-12h).

In der Ensifentringruppe verbesserte sich die FEV1 AUC0-12h im Vergleich zum Ausgangswert nach zwölf Wochen signifikant gegenüber Placebo (ENHANCE-1: +87 ml, ENHANCE-2: +94 ml). Bis Woche 24 zeigte sich im Fragebogen Evaluating Respiratory Symptoms v. a. in ENHANCE-1 eine deutliche Symptombesserung im Vergleich zur Placebogruppe. Die Dyspnoe gemäß Transition Dyspnea Index ging unter Ensifentrin in beiden Studien stärker zurück als unter dem Scheinmedikament. Die Lebensqualität, bestimmt anhand des St. George’s Respiratory Questionnaire, hatte sich im Vergleich zu Placebo nur in ENHANCE 1 nach 24 Wochen signifikant verbessert.

Unter Ensefentrin kam es weder zu mehr behandlungsassoziierten unerwünschten noch zu mehr schwerwiegenden Ereignissen als unter Placebo, erläuterte Prof. Rogliani. Nach einer Post-hoc-Analyse verringerte sich unter Verum gegenüber Placebo in beiden Studien das Risiko für moderate oder schwere Exazerbationen über 24 Wochen (36 % bzw. 43 %). Auch die Zeit bis zur ersten Exazerbation war verlängert.

Die Zulassung in Europa könnte sich allerdings schwierig gestalten, weil die Exazerbationsrate nicht vorab als Endpunkt definiert wurde, meinte Prof. Rogliani. Ein weiterer Kritikpunkt an den ENHANCE-Studien sei der ungewöhnliche primäre Endpunkt der FEV1 AUC0-12h und die nicht vorgesehene Kombination von Ensifentrin mit Glycopyrronium.

Quelle: ERS* Congress 2024

*European Respiratory Society
** cystic fibrosis transmembrane conductance regulator