Nächste Generation der PDE4-Hemmer ist auf dem Weg

Phosphodiesterase 4 ist v.a. in Immunzellen und Keratinozyten wichtig für die intrazelluläre Signalweiterleitung und ist daher mit dafür verantwortlich, wenn Zellen reichlich proinflammatorische Botenstoffe ausschütten. Bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Hautkrankheiten scheint PDE4 besonders aktiv zu sein.

In präklinischen Studien schlug sich der Wirkstoff gut, wie die Wissenschaftler zeigten. So konnte er in vitro die Freisetzung der proinflammatorischen Zytokine hemmen. Auch im Tierversuch besserte er manifeste Entzündungszeichen und war dabei hoch wirksamen Glukokortikoiden mindestens gleichwertig.

Erste klinische Studie zeigt deutliche GI-Nebenwirkungen

Nach diesen ermutigenden Ergebnissen führten Prof. Dr. Richard Warren­ vom Dermatology Centre der Universität Manchester und Kollegen eine klinische Studie durch. Dabei verordneten sie jeweils 18 Erwachsenen mit mäßiger bis schwerer Psoriasis 16 Wochen lang Orismilast (30 mg, 2 x täglich) oder Placebo. 

In der Verumgruppe verbesserte sich das Hautbild innerhalb der ersten vier Wochen, über die gesamte Dauer erreichte fast die Hälfte der Teilnehmer (44,4 %) unter dem echten Präparat ein PASI-75-Ansprechen, im Vergleich zu nur etwa jedem zwanzigsten Patienten aus der Placebogruppe. Der absolute PASI fiel von anfänglich 17 Punkten (in beiden Gruppen) auf 3,8 bzw. 9,7 unter Orismilast bzw. Placebo. Der Unterschied im DLQI lag am Ende bei 9,1 Punkten (3,8 vs. 12,9). Der Juckreiz reduzierte sich unter Orismilast um die Hälfte. Einen Wermutstropfen gab es allerdings: die gastrointestinalen (GI) Nebenwirkungen. Zwar bestehen keine signifikanten Sicherheitsbedenken, dennoch verursachte Orismilast bei einigen Übelkeit und Durchfälle, sodass die Hälfte der Verumgruppe die Studie abbrach.

Als Konsequenz daraus wurde eine Formulierung mit veränderter Wirkstofffreisetzung entwickelt und in einer gesunden Testkohorte eingesetzt. Die Bioverfügbarkeit schien das kaum zu beeinflussen, sodass auch die Effektivität bei Psoriatikern ähnlich ausfallen sollte. Im Vergleich zu den ursprünglichen Tabletten mit direkter Wirkstofffreisetzung schien das retardierte Orismilast allerdings Magen und Darm zu schonen: Nur etwa halb so viel Teilnehmer über GI-Symptome. Allerdings traten etwas häufiger Kopfschmerzen auf. Weitere Studien sollen nun klären, mit welcher Dosis sich das besten Nutzen-Risiko-Profil vor allem hinsichtlich der GI-Nebenwirkungen erzielen lässt.

Quelle: 1. Silverberg JI et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2023; 37: 721-729; DOI: 10. 1111/jdv.18818
2. Warren RB et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2023; 37: 711-720; DOI: 10.1111/jdv.18812