Doppelte Checkpoint-Blockade mit MSI-H/dMMR am effektivsten
Die kombinierte Checkpoint-Inhibitor-Therapie verbessert die Prognose bei metastasiertem kolorektalem Karzinom deutlich.
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Die Behandlung mit Nivolumab plus Ipilimumab in der Erstlinie des metastasierten Kolorektalkarzinoms (CRC) mit defizienter Mismatch-Reparatur/hoher Mikrosatelliteninstabilität (dMMR/MSI-H) war in der Studie CheckMate 8HW einer Chemotherapie überlegen – und zwar hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) nach verblindeter und unabhängiger zentraler Beurteilung (BICR). Jetzt berichtete Prof. Dr. Thierry André von der Sorbonne Universität in Paris über den Vergleich der kombinierten Checkpoint-Blockade mit der Nivolumab-Monotherapie über alle Behandlungslinien hinweg.1
Auch dieser zweite primäre Endpunkt wurde erreicht: Der Median des PFS war mit Nivolumab plus Ipilimumab noch nicht erreicht und betrug unter alleinigem Nivolumab 39,3 Monate (HR 0,62; 95%-KI 0,48–0,81; p = 0,0003). Die Zwei-Jahres-PFS-Rate erreichte 71 % vs. 56 %, die Drei-Jahres-Rate 68 % vs. 51 %. Laut Prof. André profitierten alle analysierten Subgruppen von der Kombination von PD1- und CTLA4-Inhibitor, z. B. Patient:innen mit rechts- oder linksseitigen Tumoren, mit und ohne Lebermetastasen sowie mit hoher oder niedriger PD-L1-Expression.
Studiendesign
An der Studie hatten Erwachsene mit mCRC und MSI-H/dMMR teilgenommen, die zu 57 % zuvor noch keine Therapie in der metastasierten Situation erhalten hatten. Die Randomisierung war im Verhältnis 2:2:1 in drei Gruppen erfolgt:
- Nivolumab (240 mg) plus Ipilimumab (1 mg/kg) alle drei Wochen, insgesamt vier Dosen, danach Nivolumab (480 mg) alle vier Wochen;
- Nivolumab (240 mg) alle zwei Wochen, insgesamt sechs Dosen, danach Nivolumab (480 mg) alle vier Wochen;
- von den Prüfarzt:innen gewählte Chemotherapie (mFOLFOX6 oder FOLFIRI) +/- Bevacizumab oder Cetuximab.
In allen Fällen wurde die Therapie bis zum Progress der Erkrankung oder einer nicht akzeptablen Toxizität oder (in den Immuntherapiearmen) über maximal zwei Jahre fortgeführt.
Immuntherapie bei mCRC
Die Kombination ging mit mehr unerwünschten Ereignissen (UE) im Vergleich zur Monotherapie einher. 16 % vs. 7 % der Teilnehmenden entwickelten schwerwiegende therapiebedingte UE eines Grads 3/4. Prof. André betonte, dass immunvermittelte UE aber auch unter Nivolumab plus Ipilimumab meist nur einen Grad 1 und 2 erreichten. Das führte er auf das gut etablierte Therapiemanagement bei der Kombination zurück. 9 % vs. 4 % mussten die Behandlung aufgrund therapiebedingter UE Grad 3/4 abbrechen. In der Nivolumab-Ipilimumab-Gruppe traten zwei therapiebedingte Todesfälle auf, unter der Monotherapie einer.
Laut Professor Dr. Wells A. Messersmith von der Universität in Colorado werden die Ergebnisse der CheckMate-H8W-Studie die klinische Praxis verändern.2 Er wies insbesondere darauf hin, dass fast 70 % der Patient:innen im Nivolumab-Ipilimumab-Arm nach drei Jahren noch ohne Krankheitsprogress lebten. Drei Jahre sei sonst die Zeit, die Menschen mit mCRC und MSI-H/dMMR im Mittel überhaupt überlebten.
Prof. André berichtete, dass der Zulassungsantrag für die kombinierte Checkpoint-Blockade zur Therapie von Erkrankten mit mCRC und MSI-H/dMMR bei der europäischen Arzneimittelagentur EMA eingereicht sei. In den USA ist die Behandlung in dieser Indikation bereits zugelassen.
Quellen:
1. André T et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2025; Abstract LBA143
2. Messersmith WA et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2025; Oral Abstract Session C: Cancers of the Colon, Rectum, and Anus: Abstract Discussion 2
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Die kombinierte Checkpoint-Inhibitor-Therapie verbessert die Prognose bei metastasiertem kolorektalem Karzinom deutlich.
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