Eignet sich Quizartinib zur Therapie?

Der FLT3-Inhibitor Sorafenib hatte in der deutschen SORAML-Studie das leukämiefreie, nicht aber das Gesamtüberleben von Patient:innen mit neu diagnostizierter AML – mit und ohne FLT3-Alterationen – verlängert. Durch die Gabe von Quizartinib wiederum wurden in einer Phase-2-Studie in der rezidivierten bzw. refraktären Situation der FLT3-negativen AML rund 30 % Komplettremissionen (CR) oder CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi) erzielt. Darüber hinaus verlängerte sich in QuanTUM-First mit Quizaritinib + Chemotherapie das OS von Erkrankten mit neu dia­gnostizierter AML und FLT3-ITD. Vor diesem Hintergrund prüfte die spanische PETHEMA-Studiengruppe die Substanz nun in der doppelblinden Phase-2-Studie QUIWI bei Personen ohne FLT3-Mutationen als Ergänzung zu einer Standard-Chemotherapie, berichtete Dr. Dr. Pau Montesinos, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia.

Die 273 randomisierten Teilnehmenden aus 45 spanischen Zentren waren zwischen 18 und 70 Jahre alt und durften keine genetischen FLT3-Veränderungen aufweisen. Sie erhielten eine 3+7-Chemotherapie aus Cytarabin und Idarubicin und wurden im Verhältnis 2:1 auf die Zugabe von Quizartinib (60 mg/d) oder Placebo randomisiert. Sofern nach dem ersten Zyklus keine CR/CRi erreicht wurde, konnte ein zweiter Zyklus der gleichen Art erfolgen. Anschließend gab es eine Konsolidierung aus bis zu vier Zyklen hoch dosiertem Cytarabin plus Quizartinib oder Placebo. Erkrankte mit hohem genetischem Risiko oder mit intermediärem Risiko und verbliebener minimaler Resterkrankung (MRD) wurde eine allogene Stammzelltransplantation empfohlen. Nach Konsolidierung oder Transplantation folgte zudem eine Erhaltungstherapie mit zwölf Zyklen Quizartinib oder Placebo. 

Primärer Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS), wobei als Ereignisse das Unvermögen, eine CR/CRi zu erreichen, Tod in CR/CRi oder ein Rezidiv gewertet wurden. Zwölf Monate nach Einschluss der letzten Person, nach einem medianen Follow-up von 17 Monaten, führten die Wissenschaftler:innen die erste geplante Interimsanalyse durch. 

Das mediane EFS unter Quizartinib vs. Placebo betrug 16,5 Monate vs. 10,6 Monate (HR 0,741; 95%-KI 0,535–1,026; p = 0,059). Im Prüf­arm waren von 180 Patient:innen 56 gestorben, in der Kontrolle von 93 insgesamt 46; die mediane Überlebensdauer ist damit in der Quizartinibgruppe noch nicht erreicht und beträgt unter Placebo 20,2 Monate (HR 0,569; 95%-KI 0,385–0,841; p = 0,004). Das rezidivfreie Überleben fiel ähnlich aus (Median nicht erreicht vs. 18,6 Monate; HR 0,631; 95%-KI 0,414–0,962; p = 0,031).

Diese Überlegenheit des FLT3-Inhibitors hatte sich in den CR/CRi-Raten nicht gespiegelt – weder mit MRD-Negativität (44 % vs. 43 %) noch ohne diese (jeweils 78 %). Ein umfangreiches Biomarker-Programm wird derzeit durchgeführt. Sofern sie bestätigt würden, so Dr. ­Montesinos, könnten diese Ergebnisse zu einer neuen therapeutischen Option für die AML mit FLT3-Wildtyp führen.