Eine Subgruppe profitierte besonders von kombinierter MDM2/CDK4/6-Inhibition

Bei der Phase-2-Studie MEGAMOST handelt es sich um eine Basketstudie zur zielgerichteten Therapie von fortgeschrittenen und metastasierten soliden Tumoren. Der Ansatz besteht darin, beim Vorliegen eines bestimmten Mutationsprofils gleichzeitig mit Siremadlin (HDM201) die MDM2-P53-Achse und mit Ribociclib die CDK4/6 zu inhibieren, erklärte Dr. Mehdi Brahmi vom Centre Léon Bérard in Lyon.¹ Erlaubt waren Tumoren sämtlicher Histologien, sofern sie eine oder mehrere der folgenden genetischen Alterationen aufwiesen:

• Amplifikation der CDK4 und/oder CDK6
• homozygote Deletion von CDKN2A
• Amplifikation von CCND1 und/oder CCND3

Zudem mussten wildtypisches P53 und mindestens eine Kopie von RB1 vorliegen. 
Die präsentierte finale Analyse umfasste 49 Teilnehmende mit median zwei vorherigen Therapielinien. Die Rate der Progressionsfreiheit nach drei Monaten (3M-PFR) lag laut Bayes-Schätzung bei 41,2 %. Als vordefinierter primärer Endpunkt galt, dass die 3M-PFR mit hoher Wahrscheinlichkeit ≥ 40 % beträgt, was knapp erreicht wurde. Trotzdem bewertete der Referent die Ergebnisse der Gesamtkohorte als mäßig. Das mediane PFS lag bei 2,8 Monaten, das mediane OS bei 10,7 Monaten. 

Viel aufschlussreicher als die Gesamtanalyse stach jedoch die Betrachtung einer Untergruppe hervor: Die der 17 Teilnehmenden mit Liposarkomen (LPS; darunter zwei gut differenzierte und 15 dedifferenzierte Tumoren). Im Gegensatz zum insgesamt heterogenen Mutationsprofil trugen alle der Liposarkome MDM2/CDK4-Amplifikationen. Die geschätzte 3M-PFR der LPS-Gruppe betrug 78,9 % und nach einem halben Jahr war noch etwas mehr als die Hälfte progressionsfrei. Das mediane PFS betrug 8,3 Monate, das mOS 23,0 Monate. 

Vielversprechende Kombinationstherapie bei LPS

Ungeachtet offener Fragen zu den mechanistischen Hintergründen sprächen die Ergebnisse für die weitere klinische Erprobung der Kombinationstherapie bei Patient:innen mit LPS, so Dr. Brahmi. Das Sicherheitsprofil bezeichnete er als mild und beherrschbar. Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 betrafen 42 % und waren meist Thrombopenien, Anämie und Übelkeit. „Die Kombination hatte damit kaum mehr Toxizitäten als MDM2-Inhibitoren alleine“, so sein Fazit. 

Die eingeladene Diskutantin PD Dr. Joanna Szkandera von der Medizinischen Universität Graz stimmte dem zu und bezeichnete die Ergebnisse als vielversprechend, die Selektionsstrategie als vermutlich wegweisend.² Die 3M-PFR habe sich für die LPS-Subgruppe gegenüber der Gesamtpopulation mit knapp 80 % vs. 41,2 % fast verdoppelt, hob sie noch einmal hervor. Auch im Vergleich zu den zugelassenen Medikamenten Trabectidin oder Eribulin würden die Ergebnisse überzeugen – für diese liege das berichtete mediane PFS in der Zweitlinie bei rund zwei Monaten. 

Quellen:
1. Brahmi M et al. ESMO Congress 2024; Abstract LBA80
2. Szkandera J. ESMO Congress 2024; Invited Discussant LBA80, 1720MO and 1721MO