Zusätzlicher Angriffspunkt bei Liposarkomen

Liposarkome zählen zu den häufigsten Weichteilsarkomen, die sich überwiegend als dedifferenzierter Subtyp manifestieren. Während lokalisierte Erkrankungen chirurgisch meist gut behandelt werden können, liegen in fortgeschrittenen Stadien die progressionsfreien Überlebenszeiten mit verschiedenen Chemotherapien oft bei nur wenigen Monaten. 

Dedifferenzierte Liposarkome weisen häufig eine Überexpression von MDM2 und CDK4 auf, die mit der Inaktivierung von Tumorsuppressor-Proteinen einhergehen. Letztere werden durch Exportin 1 (XPO1) aus dem Zellkern ausgeschleust. Der orale Wirkstoff Selinexor inhibiert diesen Vorgang, indem es XPO1 blockiert; dies kann die Aktivität der Tumorsuppressoren wiederherstellen. Präklinisch und in der Phase 1 hatte die Substanz beim dedifferenzierten Liposarkom bereits eine Wirksamkeit gezeigt. 

Forschende um Dr. Mrinal M. Gounder, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, prüften Selinexor nun in der globalen Phase-2/3-Studie SEAL gegen Placebo. Sie randomisierten 285 Patient:innen mit fortgeschrittenen und therapierefraktären Erkrankungen im Verhältnis 2:1 in die beiden Arme. 

Das PFS, primärer Endpunkt, verlängerte sich signifikant von median 2,1 Monaten in der Kontrolle auf 2,8 Monate in der Prüfgruppe (HR 0,70; p = 0,011); ebenso wurde die Zeit bis zur nächsten Therapie von median 3,2 Monaten auf 5,8 Monate beinahe verdoppelt (HR 0,50; p < 0,0001). Hinsichtlich des Gesamtüberlebens gab es keinen Unterschied, was aber wegen der vorgesehenen Crossover-Option für Teilnehmende im Placeboarm nicht verwunderlich ist. 

CALB1 ist ein potenzieller prädiktiver Biomarker

Die Autor:innen führen zusätzliche exploratorische RNA-Sequenzierungsanalysen durch. Eine fehlende Expression von CALB1 schien die Prognose unter der Selinexor-Behandlung weiter zu verbessern:   Patient:innen lebten median 6,9 Monate ohne Progress vs. 2,2 Monate in der Kontrolle (HR 0,19; p = 0,001). Auch innerhalb der Prüfgruppe war die fehlende CALB1-Expression mit einem deutlich besseren Ergebnis assoziiert (medianes PFS 6,9 Monate vs. 1,7 Monate; HR 0,45; p = 0,03).

Als häufigste Nebenwirkungen traten unter Selinexor Nausea (80,7 %), Appetitlosigkeit (60,4 %) und Fatigue (51,3 %) auf, die aber nur in 5,9 %, 7,5 % bzw. 6,4 % der Fälle den Grad 3 oder 4 erreichten. Vier Personen im Interventions- und drei im Kontrollarm starben.

Der XPO1-Inhibitor ist in weit fortgeschrittenen Stadien des dedifferenzierten Liposarkoms effektiv bei guter Verträglichkeit. Ob die CALB1-Expression als prädiktiver Biomarker die Wirksamkeit vorhersagen kann, muss noch prospektiv überprüft werden, resümieren die Forschenden.

Quelle: Gounder MM et al. J Clin Oncol 2022; DOI: 10.1200/JCO.21.01829