Fortgeschrittenes Weichteilsarkom: Olaratumab enttäuscht in Phase 3

Es gibt mehr als 50 verschiedene Entitäten der seltenen Weichteilsarkome, von denen die häufigsten Leiomyosarkome, Liposarkome und undifferenzierte pleomorphe Sarkome sind. Sie entwickeln sich aus mesenchymalen Vorläuferzellen, bei deren Differenzierung der Plättchen-Wachstumsfaktor und sein Rezeptor (PDGFR) eine Rolle spielen. Letzterer kann sich aus Homo- und Heterodimeren der α- und β-Untereinheiten zusammensetzen.

Der monoklonale humane Antikörper Olaratumab richtet sich gegen die α-Untereinheit. In einer randomisierten Phase-2-Studie hat dieser in Kombination mit Doxorubicin das Gesamtüberleben der Patienten um median beinahe ein Jahr, bei Leiomyosarkomen sogar um etwa 15 Monate verlängert. Die daraufhin erfolgte Zulassung des Antikörpers unter anderem in Nordamerika und Europa war in den meisten Ländern an die Bedingung geknüpft, dass eine Phase-3-Studie die Ergebnisse bestätigen sollte.

Gesamtüberleben verlängert sich nicht

Angesichts der Seltenheit der Erkrankungen wurde diese Studie mit dem Namen ANNOUNCE an 110 Zentren in 25 Ländern weltweit aufgelegt, um im Verlauf von etwas mehr als drei Jahren insgesamt 509 Patienten einschließen zu können. Die Teilnehmer erhielten randomisiert acht dreiwöchige Zyklen aus Doxorubicin und Olaratumab bzw. Placebo, gefolgt von einer Monotherapie mit dem Antikörper oder Placebo.

Nach einem medianen Follow-up von 31 Monaten ließ sich beim Gesamtüberleben kein Unterschied erkennen: Im Gesamtkollektiv betrug es median 20,4 Monate mit Olaratumab vs. 19,7 Monate in der Kontrolle (HR 1,05; p = 0,69). Für die Patienten mit Leiomyosarkomen, die 46 % des Gesamtkollektivs ausmachten, lag es bei median 21,6 Monaten vs. 21,9 Monate (HR 0,95; p = 0,76).

Das einzige positive Ergebnis: Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher traten in der experimentellen Gruppe nicht häufiger auf als unter Placebo. Grundsätzlich kam es im Prüfarm vor allem zu infusionsbedingten Nebenwirkungen.

Die positiven Phase-2-Daten mit Olaratumab konnten damit nicht bestätigt werden. Um diese Diskrepanz möglicherweise zu erklären, wäre wahrscheinlich ein besseres Verständnis der Rolle des Rezeptors in der Pathogenese von Weichteilsarkomen erforderlich, so die Autoren um den Onkologen Dr. William D. Tap vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York.

Die Heterogenität der Histologie der Entitäten könnte ebenfalls für die unterschiedlichen Ergebnisse gesorgt haben, ebenso wie der Umstand, dass in der Phase-2-Studie alle Teilnehmer bereits Metastasen aufwiesen, in der Folgestudie jedoch 17 % nicht. 

Quelle: Tap WD et al. JAMA 2020; 323: 1266-1276; DOI: 10.1001/jama.2020.1707