Erste Evidenz für Olaparib-Monotherapie bei BRCA2-Mutationen

Zur Behandlung rezidivierender Prostatakarzinome setzen Ärzt:innen oft eine Androgendeprivation (ADT) ein. Der Testosteronmangel geht jedoch mit unangenehmen Nebenwirkungen wie Hitzewallungen, Erschöpfung oder Gewichtszunahme einher. Deshalb untersuchten Prof. Dr. Catherine H. Marshall, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, und Kolleg:innen, ob bestimmte Patient:innen stattdessen eine Olaparib-Monotherapie erhalten können.

Alle 51 Teilnehmenden der einarmigen Phase-2-Studie hatten nach radikaler Prostatektomie ein biochemisches Hochrisikorezidiv entwickelt (PSA ≥ 1,0 ng/ml, Testosteron ≥ 150 ng/dl, PSA-Verdoppelungszeit maximal sechs Monate). Bei 27 von ihnen ließen sich genetische Alterationen nachweisen, die für eine Sensitivität gegenüber PARP-Inhibitoren sprechen (Biomarker-positiv). Die Betroffenen erhielten zweimal täglich 300 mg Olaparib, bis sich der Ausgangs-PSA-Wert verdoppelte, ein klinischer/radiografischer Progress oder inakzeptable Toxizitäten auftraten. 

BRCA2-Defekte beeinflussen Therapie

Den primären Endpunkt der Studie, eine Reduktion des PSA-Wertes um mindestens 50 %, erreichten 13 Erkrankte (26 % der Gesamtpopulation, 48 % der Biomarker-Positiven). Alle Responder:innen wiesen Mutationen oder Deletionen relevanter Gene auf, darunter elf eine BRCA2-Alteration und jeweils eine:r eine Anomalie in CHEK2 bzw. ATM. Unter den Behandelten sprachen sämtliche Personen mit einem BRCA2-Defekt an, aber niemand ohne prädisponierende Veränderung in Genen der homologen Rekombinationsreparatur (HRR).

In der biomarkerpositiven Gruppe dauerte es median 22,1 Monate, bis sich der PSA-Wert signifikant verschlechterte, verglichen mit 12,8 Monaten für Biomarker-Negative. Ähnliches galt für das metastasenfreie Überleben (41,9 Monate vs. 16,9 Monate) sowie die Zeitspanne bis zur nächsten onkologischen Therapie (22,7 Monate vs. 12,4 Monate).
Die häufigsten unerwünschten Effekte bestanden in Fatigue (63 %), Übelkeit (55 %) und Leukopenie (43 %). Dies entspricht dem bekannten Sicherheitsprofil des PARP-Inhibitors. Drei Erkrankte brachen die Einnahme wegen Nebenwirkungen ab.

Die Autor:innen schlussfolgern, dass Olaparib bei Prostatakarzinompatient:innen mit BRCA2-Alterationen auch unabhängig von einer ADT gute Ansprechraten erreicht. Ohne HRR-Defekt wirke eine Monotherapie hingegen nicht ausreichend und sollte nicht länger in Betracht gezogen werden.

Quelle:
Marshall CH et al. JAMA Oncol 2024; DOI: 10.1001/jamaoncol.2024.3074