Erythrozyten wieder mit Energie versorgen

Die Pyruvatkinase ist maßgeblich daran beteiligt, dass die Erythrozyten mit Energie versorgt werden. Ein Mangel an Enzym­aktivität, der durch Mutationen im Pyruvatkinase-Gen entsteht, geht mit einer hämolytischen Anämie einher. Prof. Dr. Hanny Al-Samkari­ und Kollegen von der Harvard Medical School haben in einer Phase-3-Studie die Sicherheit und Effektivität eines Wirkstoffs getestet, der die Behandlungsmöglichkeiten abseits unterstützender Maßnahmen wie regelmäßigen Bluttransfusionen oder Splenektomie deutlich verbessert. Mitapivat ist ein allosterischer Enzymaktivator, der die mutierte Pyruvatkinase (PK) stabilisieren und aktivieren kann. 

Eingeschlossen in die Studie waren Erwachsene mit mindestens zwei mutierten Allelen im PKLR-Gen und einem Hämoglobinwert von 10 g/dl oder weniger – bei ausreichender Organfunktion. Patienten mit kürzlich zurückliegender Bluttransfusion oder Splenektomie waren von der Studie ausgeschlossen. Gleiches galt für Patienten mit spezifischen Mutationskonstellationen, von denen man bereits aus der Phase-2-Studie DRIVE-PK wusste, dass der Aktivator keine Wirkung zeigt. Insgesamt gingen die Daten von 79 Patienten in die Auswertung ein. Die Hämoglobinwerte lagen im Schnitt bei 8,5 g/dl (Placebo-Gruppe) und 8,6 g/dl (Mitapivat-Gruppe). Die initiale Dosis des oralen Enzymaktivators von 2 x 5 mg/d konnte nach Sicherheits- und Wirksamkeitsprüfung im Verlauf optional auf 2 x 20 mg bzw. 50 mg pro Tag angehoben werden. 

Gemittelt über die gesamte Verum-Gruppe nahm der Hämoglobinwert während der Folgeuntersuchungen nach 16, 20 und 24 Wochen um 1,7 g/dl zu. 16 der 40 Patienten unter Mitapivat erreichten den primären Endpunkt einer Verbesserung des Wertes um mindestens 1,5 g/dl. Im Schnitt lag das Hämoglobin innerhalb dieser Subgruppe sogar bei 3,5 g/dl. In der Placebo-Gruppe blieb die Verbesserung aus, der Wert sank sogar um 0,1 g/dl.

Unerwünschte Ereignisse traten bei 88 % der Mitapivat- und 90 % der Placebo-Gruppe auf. Am häufigsten waren Übelkeit (18 % vs. 23 %) und Kopfschmerz (15 % vs. 33 %). In 25 % bzw. 13 % der Fälle kam es zu schweren Ereignissen (≥ Grad 3): Es gab z.B. zwei Fälle von Hypertriglyzeridämie und Bluthochdruck unter Mitapivat. Allerdings setzte keiner die Medikation deswegen frühzeitig ab.

Ob sich die Wirkung langfristig aufrechterhalten lässt, muss geklärt werden. Das therapeutische Potenzial von Mitapivat ist damit allerdings noch nicht ausgeschöpft. Auch Menschen mit Sichelzellanämie oder Thalassämie könnten profitieren, wird Prof. Al-Samkari in einer Pressemitteilung des Massachusetts General Hospitals zitiert.

Quelle: Al-Samkari H et al. N Engl J Med 2022; 386: 1432-1442; DOI: 10.1056/NEJMoa2116634