Gentherapie korrigiert bei β-Thalassämie erfolgreich die Hämoglobin-Synthese

Nachdem die Machbarkeit einer solchen Gentherapie in präklinischen und ersten klinischen Versuchen nachgewiesen worden war, wurden in zwei Phase-I/II-Studien in den USA, Australien und Frankreich ab dem Jahr 2013 zwei Kohorten von Patienten mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie behandelt.

Mithilfe eines lentiviralen Vektors wurden autologe, CD34-positive Stammzellen der Patienten mit einem an einer Aminosäure-Position modifizierten b-Globin-Gen transfiziert (HbA^T87Q). Nach einer mye­loablativen Konditionierung mit Busulfan erhielten die Patienten, die maximal 35 Jahre alt sein durften, die veränderten Zellen reinfundiert.

Von 13 Patienten, die keinen homozygoten β⁰/β⁰-­Genotyp aufwiesen, benötigten zwölf nach median 26 Monaten keine Erythrozyten-Transfusionen mehr; ihre Hämoglobin-Konzentrationen lagen zwischen 8,2 und 13,7 g/dl, die Konzentrationen an HbA^T87Q zwischen 3,4 und 10,0 g/dl. Bei allen Patienten mit nahezu normalen Hämoglobin-Titern konnten sämtliche biologischen Marker für eine Dyserythropoese korrigiert werden. Bei den neun Patienten mit β⁰/β⁰-Genotyp oder zwei Kopien der IVS1-110-Mutation wurde das mediane jährliche Transfusionsvolumen um 73 % reduziert; drei der Patienten benötigten überhaupt keine Erythrozyten mehr.

Nebenwirkungen umfassen typische Toxizitäten

Ein Teilnehmer konnte nicht nur seine Hämoglobin-Werte, sondern auch die Eisenüberladung normalisieren und sowohl auf eine Eisenchelation als auch auf therapeutische Phlebotomien verzichten.

Nebenwirkungen durch die Behandlung umfassten typische Toxizitäten, wie man sie nach einer autologen Stammzelltransplantation beobachtet. Es konnte keine Dominanz des mit dem Vektor versehenen Klons festgestellt werden.

Die Gentherapie mit dem vorliegenden, ein funktionelles β-Globin-Gen enthaltenden Vektor kann den Bedarf an Erythrozyten-Transfusionen somit deutlich reduzieren oder sie sogar ganz überflüssig machen, ohne dass mit dieser Therapie schwere Toxizitäten verbunden wären.

Vektor soll weiter verbessert werden

Die Patienten wurden zwei Jahre nach der Behandlung in eine Folgestudie eingeschlossen, in der sie noch insgesamt 13 Jahre lang nachbeobachtet werden sollen, um die langfristige Wirksamkeit und Verträglichkeit der Therapie zu belegen. Mit Verbesserungen an dem Vektor hoffen die Autoren, auch bei Patienten mit β⁰/β⁰-Genotyp noch häufiger eine vollständige Transfusionsunabhängigkeit zu erreichen.

Quelle: Thompson AA et al. N Engl J Med 2018; 378: 1479-93