Familiäres Mamma-Ca basiert auf einer Vielfalt von Genmutationen

BRCA1 bzw. 2 haben eine wichtige Funktion bei der DNA-Reparatur. Bei Frauen mit BRCA1/2-Mutation wird die DNA nicht mehr adäquat repariert. Es kommt zur Krebsentstehung. Außerdem sind inzwischen mehrere hundert Proteine bekannt, die mit BRCA 1 oder 2 interagieren. BRCA1/2-bedingte Tumoren weisen daher einen hohen Grad genomischer Desintegration auf, erläutert Professor Dr. Alfons Meindl, Abt. Gynäkologische Tumorgenetik der Frauenklinik am Klinikum rechts der Isar in München.

BRCA1/2-Mutationen bei Hochrisiko-Patientinnen

Mittlerweile ist bekannt, so Prof. Meindl weiter, dass BRCA1/2-Mutationen nur für etwa ein Drittel der familiären Mammakarzinome verantwortlich sind und dass diese Mutationen nicht spezifisch nur für die familiären Mammakarzinome verantwortlich sind. In Einzelfällen liegen sie auch dem sporadischen Mammakarzinom zugrunde, häufig bei sogenannten Hochrisiko-Patientinnen.

So weisen etwa 15 % der Frauen, bei denen bereits vor dem 36. Lebensjahr ein Mammakarzinom diagnostiziert wird, eine BRCA1/2-Mutation auf. Bei Patientinnen mit bilateralem Mammakarzinom und Erstdiagnose vor dem 41. Lebensjahr liegt sogar in fast 40 % eine BRCA1/2-Mutation vor. Tritt der erste Tumor vor dem 51. Lebensjahr auf, haben noch gut 30 % der Frauen eine BRCA1/2-Mutation.

Vier moderat penetrante Brustkrebs-Gene identifiziert

Die zentrale Frage lautet nach Worten von Prof. Meindl daher, welche weiteren Ursachen der Entstehung insbesondere des familiären Mammakarzinoms zugrunde liegen. Diskutiert werden mehrere Hypothesen. Eine Überlegung basiert darauf, dass auch die Mutation sogenannter moderat penetranter Gene das Brustkrebsrisiko erhöht, wenn auch nicht so deutlich wie die BRCA1/2-Mutationen.

Tatsächlich wurden vier moderat penetrante Gene identifiziert, die eine Rolle bei der DNA-Reparatur spielen: BRIP1, PALB2, CHEK2 und ATM. Allerdings scheinen die vier Gene nur in etwa 0,5 bis 3 % der mit Brustkrebsfällen belasteten Familien mutiert zu sein, bei denen keine BRCA1/2-Mutation vorliegt. Eine weitere Hypothese geht davon aus, dass sogenannte Niedrigrisikovarianten bei der Brustkrebsentstehung eine Rolle spielen. Hier liegt als Ursache der Krebsentstehung nicht eine klassische Mutation zugrunde, sondern regulatorische Varianten, die zwischen den Genen bestehen, also nicht das Gen direkt betreffen, und die Expression des Gens beeinflussen.

Verursachen "Neue Gene" familiäre Mammakarzinome?

Bislang sind 13 bis 15 solcher regulatorischer Varianten bekannt. Sie scheinen das Brustkrebsrisiko nur vergleichsweise geringfügig zu erhöhen, treten aber häufig auf. Dennoch zeichnet sich ab, so Prof. Meindl, dass weder die moderat penetranten Gene noch die regulatorischen Varianten das Gros der familiären Mammakarzinome erklären können. Am wahrscheinlichsten ist laut Prof. Meindl, dass sogenannte „neue Gene“ für den großen Anteil der bislang nicht zu erklärenden familiären Brustkrebsfälle verantwortlich sind.

Erst kürzlich hat die eigene Arbeitsgruppe ein solches neues Gen identifiziert, dessen Name noch nicht genannt werden darf. Dabei scheint es sich um ein klassisches Tumorsuppressor-Gen zu handeln, bei dem der Wild-Typ im Tumor verschwunden ist. Es scheint nicht nur beim familiären Mammakarzinom vorzuliegen, sondern metachron auch beim Ovarialkarzinom auftreten zu können. Das Gen interagiert mit Rad 051, das direkt an der DNA-Reparatur beteiligt ist.

Familiäre Häufung spricht für noch unbekanntes Gen

Die Wahrscheinlichkeit, dass ein noch unbekanntes Gen für familiär gehäufte Brustkrebsfälle verantwortlich ist, steigt laut Prof. Meindl mit der Anzahl der Fälle an Brust- bzw. Eierstockkrebs in einer Familie. Je niedriger die Zahl der Fälle in einer Familie liegt, umso wahrscheinlicher ist dagegen, dass eine polygene Vererbung als Folge einer moderat penetranten Mutation oder von Niedrigrisikovarianten vorliegt.

2. COMBATing Breast Cancer Konferenz, Brühl