FLT3-ITD-MRD als prognostischer Marker für Rezidivrisiko und Überleben
Wissenschaftler:innen untersuchen aktuell in zwei Studien die Wirksamkeit von FLT3-Inhibitoren bei Patient:innen mit FLT3-ITD-positiver AML.
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Zwischen 10 % und 25 % der erwachsenen AML-Patient:innen weisen FLT3-interne Tandem-Duplikationen (ITD) auf. Diese eignen sich gut für ein Monitoring der messbaren Resterkrankung, besonders bei Personen, die mit FLT3-Inhibitoren behandelt wurden, erläuterte Prof. Dr. Frank Rücker vom Universitätsklinikum Ulm.1 Die MRD-Überwachung war bisher limitiert durch die Heterogenität der ITD-Länge, die Stelle der Insertion und die Anzahl der ITD-Klone.
Die Kolleg:innen evaluierten den prognostischen Einfluss des MRD-Status zu definierten Zeitpunkten in einer Gruppe von Erkrankten mit FLT3-ITD-positiver AML, die in die AMLSG 16-10-Studie eingeschlossen waren. Sie entwickelten dazu einen Assay, der mithilfe von Next Generation Sequencing (NGS) alle vorliegenden ITD mit einer Sensitivität von 10-4–10-5 detektieren kann. Damit wurden von 157 Patient:innen im Verlauf und nach der Therapie 497 Knochenmark- und 66 periphere Blutproben analysiert; zum Zeitpunkt der Diagnose ließen sich 465 verschiedene ITD detektieren.
Nach zwei Zyklen und am Ende der Behandlung hatten die Konzentrationen der ITD in den Proben signifikant abgenommen; 78 % bzw. 94 % der Betroffenen waren zu diesen Zeitpunkten MRD-negativ. Eine MRD-Negativität nach dem zweiten Zyklus korrelierte signifikant mit einem verminderten Rezidivrisiko nach vier Jahren (29 % vs. 51 %; p < 0,001) und einer deutlich verbesserten Vier-Jahres-Überlebensrate (70 % vs. 42 %; p = 0,004). Das galt auch für Personen, die sich einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen hatten, mit einem Rezidivrisiko von 16 % vs. 40 % (p < 0,001) und einem Vier-Jahres-Überleben von 74 % vs. 48 % (p = 0,014).
Eine wichtige Variable – MRD-Status
In einer multivariaten Analyse stellte sich die MRD-Negativität nach zwei Zyklen als einzige Variable heraus, die signifikant das Rezidivrisiko (HR 0,22; p < 0,001) und das Überleben (HR 0,37; p = 0,005) beeinflusste. NPM1-Mutationen und eine allogene Transplantation waren nur für das Rezidivrisiko signifikante Prädiktoren. Während der Nachbeobachtung erwies sich eine per NGS detektierte Konversion von einem negativen zu einem positiven MRD-Status (n = 16) als der stärkste Faktor, der Rezidivrisiko und Überleben negativ beeinflusste.
Studiendesign
In AMLSG 16-10 erhielten 157 Patient:innen Midostaurin zusätzlich zu einer intensiven Induktion, anschließend eine Konsolidierung und allogene Stammzelltransplantation sowie Midostaurin als Erhaltungstherapie. Alle Erkrankten hatten nach dem zweiten Therapiezyklus eine komplette Remission erzielt, und 121 von ihnen (77 %) erhielten eine allogene Stammzelltransplantation. 111 Personen wiesen zusätzlich NPM1- und 74 DNMT3A-Mutationen auf.
Ein hoher Anteil von Erkrankten mit FLT3-ITD-positiver AML erzielte durch die Kombination aus intensiver Chemotherapie und Midostaurin MRD-negative Remissionen, resümierte der Referent. Das MRD-Monitoring mittels NGS vor, während und nach der Therapie, so Prof. Rücker, gestattet eine frühe Identifizierung der Patient:innen, die Rezidive erleiden und an der Erkrankung sterben können.
Der FLT3-Inhibitor Quizartinib wiederum wird in der Phase-3-Studie QuANTUM-First geprüft. Die Teilnehmenden mit neu diagnostizierter FLT-ITD-positiver AML erhielten die Substanz zusätzlich zu einer Induktionstherapie, einer Konsolidierung mit oder ohne allogener Stammzelltransplantation und einer bis zu dreijährigen Quizartinib-Erhaltungstherapie.
Im Prüfarm verbesserte sich das OS signifikant gegenüber der Kontrolle. In einer Subgruppenanalyse, die Prof. Dr. Richard Schlenk vom Universitätsklinikum Heidelberg vorstellte, wurde der Einfluss der Transplantation sowie des MRD-Status vor Transplantation auf das Überleben untersucht.2
Der OS-Vorteil war unabhängig davon, ob die Betroffenen in der ersten Komplettremission allogen transplantiert wurden oder nicht. Die transplantierten Patient:innen wiederum lebten mit Quizartinib länger als mit Placebo, egal ob sie vor der Transplantation MRD-negativ gewesen waren oder nicht.
Quellen:
1. Rücker F et al. EHA 2023, Abstract S135
2. Schlenk R et al. EHA 2023, Abstract S137
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