Gamma-Sekretase-Inhibitor senkt das Progressionsrisiko und bessert die Symptome
Desmoid-Tumoren metastasieren zwar nicht, verursachen aber starke Schmerzen und beeinträchtigen die Betroffenen erheblich in allen Lebensbereichen.
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Auch wenn sie nicht metastasieren, verursacht das invasive Wachstum von Desmoid-Tumoren starke Schmerzen und beeinträchtigt die Betroffenen über viele Jahre erheblich in allen Lebensbereichen. Insofern wären langfristig wirksame Therapien hilfreich, denn mit den derzeitigen Möglichkeiten muss man meist mit Rezidiven rechnen.
Ein internationales Forschendenteam um Dr. Mrinal Gounder, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, hat nun den Wirkstoff Nirogacestat in einer Phase-3-Studie getestet. Die Substanz zählt zu den γ-Sekretase-Inhibitoren, die ursprünglich für die Behandlung von Alzheimer-Demenz entwickelt wurden. Sie sind aber auch für den Einsatz bei Desmoid-Tumoren interessant, da sie den Notch-Signalweg blockieren, der hier überaktiv ist.
Sind γ-Sekretase-Inhibitoren auch wirksam gegen Desmoid-Tumoren?
Um die Wirksamkeit und Sicherheit des oralen Therapeutikums zu ermitteln, rekrutierten die Wissenschaftler:innen 142 Personen mit einem progredienten Desmoid-Tumor. Mehr als drei Viertel von ihnen hatten schon mindestens eine systemische Therapie, Bestrahlung oder Operation hinter sich und etwa 40 % litten unter unkontrollierten Schmerzen.
Weitere Endpunkte verbessert
Unter Nirogacestat kam es nicht nur häufiger zu einem kompletten oder partiellen Ansprechen als unter Placebo; die Prüfsubstanz schnitt auch im Hinblick auf begleitende Symptome, darunter Schmerzen, körperliche Funktionsfähigkeit, Rollenfunktion und Lebensqualität, besser ab.
Letztlich erhielten 69 von ursprünglich 70 randomisiert ausgewählten Personen den Wirkstoff, wobei eine Dosierung von 150 mg zweimal täglich vorgesehen war. Bis zum Ende des Studienzeitraums im April 2022 erlitten 12 Patient:innen einen Progress, weshalb sich noch kein medianes PFS berechnen ließ.
In der Gruppe der 72 Teilnehmenden, die ein entsprechendes Placebopräparat einnahmen, schritt die Erkrankung im selben Zeitraum bei 36 Betroffenen voran, eine weitere Person starb. Das entsprach einem medianen PFS von 15,1 Monaten. Insgesamt lag das Risiko für Progression oder Tod im Prüfarm damit um 71 % niedriger als in der Kontrolle. Entsprechend war die Chance, ereignisfrei durch das erste und zweite Jahr zu kommen, unter Nirogacestat mit 85 % bzw. 76 % deutlich besser als unter Placebo mit 53 % bzw. 44 %.
„Erkauft“ wurde dies mit überwiegend niedriggradigen Nebenwirkungen, allen voran Diarrhö, Übelkeit und Fatigue, u.a. aber auch Phosphatmangel und Hautveränderungen.
Besonders auffällig: Unter Nirogacestat entwickelten 75 % der Patientinnen im gebärfähigen Alter eine Dysfunktion der Eierstöcke. Dass solche Störungen im Zuge der Therapie mit γ-Sekretase-Inhibitoren nicht bekannt waren, führen die Autor:innen darauf zurück, dass die Substanzen bis dahin vor allem bei älteren Menschen eingesetzt worden waren. Der Nebeneffekt lasse sich aber nachvollziehen, da der Notch-Signalweg ebenfalls für die Entwicklung der Follikel bedeutsam sei. Auch wenn es mehrheitlich reversibel war, wollen die Wissenschaftler das Phänomen im weiteren Follow-up der Studie im Auge behalten.
Quelle:
Gounder M et al. N Engl J Med 2023; 388: 898-912; DOI: 10.1056/NEJMoa2210140
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Desmoid-Tumoren metastasieren zwar nicht, verursachen aber starke Schmerzen und beeinträchtigen die Betroffenen erheblich in allen Lebensbereichen.
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