Desmoid-Tumoren sprechen auf Nirogacestat an

Desmoide Tumoren treten selten auf und sind sehr heterogen, was die Therapie erschwert. Der γ-Sekretase-Hemmer Nirogacestat blockiert den Notch-Signalweg, der in dieser Krebsentität stark hochreguliert ist. „Das ist die erste positive Phase-3-Studie bei Desmoid-Tumoren“, hob Professor Dr. Bernd Kasper vom Krebszentrum der Universitätsmedizin Mannheim die Bedeutung der Studie hervor.

An der DeFi-Studie nahmen weltweit 142 Patient:innen mit einem histologisch bestätigten Desmoid-Tumor und Progress nach RECIST-Kriterien teil. Das mediane Alter lag bei etwa 34 Jahren, Frauen waren überrepräsentiert, wie es für diese Erkrankung laut Prof. ­Kasper typisch ist. Die meisten litten unter einem refraktären Tumor oder einem Rezidiv, etwa ein Viertel hatte zuvor noch keine Therapie erhalten und wies eine nicht-resektable Erkrankung auf. Randomisiert erhielten die Studienteilnehmer:innen entweder Nirogacestat (150 mg; n = 70) oder Placebo (n = 72) jeweils zweimal täglich. Nach einem radiologisch bestätigten Progress konnten alle Erkrankten Nirogacestat erhalten.

Die mediane Beobachtungsdauer in der vorgestellten Analyse betrug im Prüfarm 19,2 Monate und für die Kontrollgruppe 10,9 Monate. Der primäre Endpunkt der Studie, das PFS, wurde erreicht: Nirogacestat verringerte das Risiko für Progress oder Tod signifikant um 71 % (HR 0,29; 95%-KI 0,15–0,55; p < 0,001). Der Median des PFS war mit dieser Therapie noch nicht erreicht und lag in der Placebogruppe bei 15,1 Monaten. Ein Vorteil zeigte sich auch in den vorher definierten Subgruppen und war beispielsweise unabhängig von Geschlecht, Lokalisation des Tumors (intra-abdominell oder extra-abdominell) oder der Vortherapie zu beobachten.

Erfolgreiche Symptomreduzierung

Die Gesamtansprechrate lag mit dem γ-Sekretase-Hemmer bei 41 % (7 % Komplettremissionen), in der Placebogruppe bei 8 % (keine Komplettremission). Der Tumor schrumpfte bei den meisten mit Nirogacestat behandelten Personen deutlich.

Die Gesamtsymptomschwere und die körperliche Funktion nach dem Desmoid-Tumor-spezifischen Score GODDESS DTSS verbesserten sich mit Nirogacestat im Vergleich zu Placebo ebenso wie körperliche Funktion, Rollenfunktion und Gesundheitszustand nach dem EORTC-QLC-30. Zudem reduzierte sich mit Nirogacestat auch die höchste Schmerzintensität nach dem „Brief Pain Inventory – Short Form“ im Vergleich zum Ausgangswert und zu Placebo rasch und anhaltend.

Unerwünschte Ereignisse erreichten unter Nirogacestat meist nur einen Grad 1 oder 2, berichtete Prof. Kasper. Am häufigsten waren Diarrhö (84 %), Nausea (54 %), Fatigue (51 %), Hypophosphatämie (42 %) und makulopapulöse Exantheme (32 %). Die Abbruchrate wegen Nebenwirkungen lag mit Nirogacestat bei 20 % (Placebo 1 %). Die häufigsten Gründe dafür waren Stomatitis, Diarrhö und Hautausschläge. Bei drei Vierteln der behandelten Frauen trat eine ovarielle Dysfunktion auf, die bei 74 % komplett zurückging.

Laut Prof. Kasper ist es mit Nirogacestat zum ersten Mal gelungen, den NOTCH-Signalweg anzugreifen. Auf Basis der Ergebnisse aus der DeFi-Studie könnte Nirogacestat als möglicher neuer Standard bei Desmoid-Tumoren infrage kommen, wenn eine systemische Therapie benötigt wird. Als besonders wichtig nannte er die Reduktion der Symptomlast, die beobachtet worden war.

Quellen:
Kasper B et al. ESMO Congress 2022; Abstract LBA2; DOI: 10.1016/j.annonc.2022.08.075
ESMO Congress 2022