Gentherapie gegen Blutungen

Die Hämophilie A ist die häufigste Form der sogenannten Bluterkrankheit. Aufgrund eines Gen­defekts können die Betroffenen keinen funktionstüchtigen Faktor VIII bilden. Therapeutisch steht der Wirkstoff ­Valoctocogen ­roxaparvovec zur Verfügung, mit dem sich das intakte Gen für das Faktor-III-Protein mittels AAV*-Vektor in die Leberzellen des Patienten einbringen lässt.

Jetzt stellten Prof. Dr. ­Johnny ­Mahlangu von der Witwatersrand-­Universität in ­Johannesburg und Kollegen die Zwei-Jahres-Daten der Phase-3-Studie zu dieser Therapie vor. An der offenen Multicenter-Studie hatten ursprünglich 134 Männer mit schwerer Hämophilie A teilgenommen, die eine einmalige Infusion mit ­Valoctocogen ­roxaparvovec erhalten hatten. Nach 104 Wochen waren noch 132 Patienten dabei. 

Deutlich weniger Blutungen als zu Studienbeginn

Im Vergleich zur Baseline war die aufs Jahr gerechnete Rate an behandlungsbedürftigen Blutungen um 84,5 % gesunken, berichten die Wissenschaftler. Das entspricht vier Blutungen weniger pro Jahr. Der Bedarf an Faktor-VIII-Präparaten verringerte sich um 98,2 %. 

Anfangs war die Faktor-VIII-Aktivität deutlich angestiegen, ab Woche 76 nahm sie allmählich wieder ab. Die Autoren errechneten, dass bei gleichbleibender Eliminationsrate nach fünf Jahren noch Serumspiegel vorliegen dürften, wie man sie bei milder Hämophilie findet.

Neue Sicherheitssignale gab es keine. Häufigste Nebenwirkung war ein Anstieg der Lebertrans­aminasenwerte, der sich bei 88,8 % der Teilnehmer fand und der mit Immunsuppressiva behandelt wurde. In Woche 104 war bei 99 % der Männer, die wegen eines erhöhten Alanin-Aminotransferase-Spiegels behandelt worden waren, kein immunsuppressives Medikament mehr erforderlich.

Teilweise starker Rückgang der Faktor-VIII-Aktivität

Für Dr. ­Lindsey ­George, Universität von Pennsylvania in Philadelphia, sind die Zwei-Jahres-Daten zu Sicherheit und Effektivität der Gentherapie erfreulich. Trotzdem bleiben aus ihrer Sicht Fragen offen. So ist unklar, warum der Rückgang der Faktor-VIII-Aktivität bei einigen Patienten stärker ausfällt als bei anderen. Bei 13,6 % der Teilnehmer fand sich nach den 104 Wochen gar keine Aktivität mehr, während 15,2 % nahezu normale Werte aufwiesen. Zudem gibt es für die Erhöhung der Leberwerte noch keine stichhaltige Erklärung, schreibt Dr. ­George.

Auch für Patienten mit Hämo­philie B ist die Gentherapie mit einem AAV-Vektor möglich. Die entsprechende Substanz ist in diesem Fall ­Etranacogen ­dezaparvovec. In einer Phase-3-Studie mit 54 Patienten ging über 18 Monate auch unter diesem Wirkstoff die jährliche Blutungsrate merklich zurück, berichtet die Gruppe von Forschern um Prof. Dr. ­Steven ­Pipe, tätig an der Universität von ­Michigan in Ann ­Arbor. Zugleich nahm die Faktor-IX-Aktivität bei den 54 Studienteilnehmern zu. Auch unter ­Etranacogen ­dezaparvovec waren keine schweren Nebenwirkungen zu verzeichnen.

*    Adeno-assoziiertes Virus

Quellen: 1. Mahlangu J et al. N Engl J Med 2023; 388: 694-705; DOI: 10.1056/NEJMoa2211075 / 2. George LA. N Engl J Med 2023; 388: 761-763; DOI: 10.1056/NEJMe2212347 / 3. Pipe SW et al. N Engl J Med 2023; 388:
706-718; DOI: 10.1056/NEJMoa2211644