Hypertonie genetisch abschalten

Das RNAi-Therapeutikum Zilebesiran hemmt über Gen-Silencing die Synthese von Angio­tensinogen in der Leber. Dadurch sinkt das Serum-Angiotensinogen und in der Folge auch der Blutdruck. In einer Phase-1-Studie wirkte eine Einzeldosis von mindestens 200 mg Zilebesiran über 24 Wochen antihypertensiv und zeigte gute Verträglichkeit.

Die mehrteilige Multicenterstudie von Prof. Dr. ­Akshay ­Desai vom Brigham and Women’s Hospital in Boston und seinem Team schloss 107 Hypertoniker zwischen 18 und 65 Jahren ein. Für Teil A der Studie wurden sie im Verhältnis 2:1 in zwei Gruppen randomisiert: 56 erhielten eine singuläre Dosis Zilebesiran s.c. (10, 25, 50, 100, 200, 400 oder 800 mg) und 28 bekamen ein Scheinmedikament. In Teil B wurde bei acht Patienten der Effekt von 800 mg des Verums und gleichzeitiger salzarmer (0,23 g pro Tag) oder salzreicher (5,75 g pro Tag) Kost untersucht. Vier Patienten landeten in der Placebogruppe und ernährten sich salzarm oder -reich. In Teil E erhielten 16 Patienten, die sechs Wochen nach der Gabe von 800 mg Zilebesiran systolische Werte über 120 mmHg aufwiesen, einmal täglich 300 mg Irbe­sartan.

In Teil A zeigte sich eine Korrelation zwischen Menge des verabreichten Wirkstoffs und der Abnahme der Angiotensinogenwerte. Nach acht Wochen war eine Einzeldosis von ≥ 200 mg Zilebesiran mit einer Abnahme des systolischen Blutdrucks um > 10 mmHg und des diastolischen um > 5 mmHg assoziiert. Die Senkung war im Verlauf des Tages und der Nacht konstant. Die Regime in Studienteil B und E erwiesen sich als ähnlich wirksam, wobei salzreiche Ernährung den antihypertensiven den Effekt der Medikation tendenziell abschwächte,während Irbesartan ihn intensivierte. 

Insgesamt wurden nur milde Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Lokalreaktionen und obere Atemwegs­infekte berichtet. Zu 
Hypotonie, Hyperkaliämie oder einer relevanten Verschlechterung der Nierenfunktion kam es nicht. Die Autoren empfehlen weitere Studien zur quartalsweisen oder halbjährlichen Anwendung der neuen Substanz. 

Möglicher Einsatz auch bei Nieren- und Herzerkrankung

Zilebesiran bietet bei mangelnder Adhärenz eindeutige Vorteile, kommentiert Dr. ­Rhian ­Touyz von der McGill University in Montreal. Zu beachten ist das Vorgehen in Notfallsituationen, da z.B. bei Schock die RNAi-Wirkung durch ein komplementäres Oligo­nukleotid aufgehoben werden muss. Der spezifische Mechanismus könnte auch Vorteile für die Behandlung von Nieren- und Herzerkrankungen bringen, so Dr. Touyz.

Quellen: 1. Desai AS et al. N Engl J Med 2023; 389: 228-238; DOI: 10.1056/NEJMoa2208391
2. Touyz RM. N Engl J Med 2023; 389: 278-281; DOI: 10.1056/NEJMe2303534