IFNγ als relevantes Target bei hämophagozytischer Lymphohistiozytose

Die primäre hämophagozytische Lymphohistiozytose (pHLH) ist ein seltenes und potenziell lebensbedrohliches hyperinflammatorisches Syndrom, dem eine Dysregulation der Immunantwort zugrunde liegt und das oft mit genetischen Defekten der zytotoxischen Funktion assoziiert ist. „Die geschätzte Inzidenz liegt bei einem Fall pro 50 000 Neugeborenen“, informierte Professor Dr. Franco Locatelli vom Ospedale Pediatrico Bambino Gesù in Rom. Ähnlich wie bei der Sepsis entwickelt sich ein Zytokinsturm mit Freisetzung proinflammatorischer Zytokine. Klinisch manifestiert sich die pHLH mit:

• anhaltendem Fieber,
• Zytopenien,
• einer Vergrößerung der Milz und meist auch der Leber sowie n erhöhten Ferritin-, Fibrinogen- und Triglyzeridspiegeln.

Antikörper bindet lösliches und gebundenes IFNγ

Aufgrund der bei pHLH-Patienten beobachteten erhöhten Interferon-gamma(IFNγ)-Spiegel bietet sich das Zytokin als rationales Target für die Behandlung dieser Erkrankung an, erläuterte der Experte. Mit Emapalumab steht inzwischen ein vollhumaner anti-IFNγ-Antikörper zur Verfügung, der das Molekül mit hoher Affinität bindet und so neutralisiert. „Emapalumab erkennt sowohl lösliches als auch an den Rezeptor gebundenes IFNγ“, so Prof. Locatelli.

Geprüft wurde der Antikörper in der in Europa und den USA erstellten Phase-II/III-Studie NI-0501-04 und in der Langzeit-Nachbeobachtungsstudie NI-0501-05. Insgesamt wurden 34 Kinder im Alter zwischen einem Monat und 13 Jahren rekrutiert. 27 von ihnen hatten auf die konventionelle HLH-Therapie nicht angesprochen. Emapalumab wurde intravenös initial in einer Dosis von 1 mg/kg alle 3–4 Tage infundiert; bei Bedarf konnte die Dosierung auf bis zu 10 mg/kg gesteigert werden. Zusätzlich erhielten die Kinder begleitend Dexamethason (5–10 mg/m²), das im Studienverlauf ausgeschlichen werden konnte. Nach Ende der achtwöchigen Therapie konnten sich die Patienten entweder einer HSZT unterziehen oder in die Langzeitstudie wechseln.

Benefit auch nach Versagen der konventionellen Therapie

Knapp zwei Drittel der Patienten (64,7 %) sprachen auf Emapalumab mit einer klinisch sowie anhand von Laborkriterien erfassten Reduktion der Entzündungs- und Krankheitsaktivität an: Dokumentiert wurden eine Abnahme des Fiebers, die Rückbildung von Splenomegalie und Zytopenie sowie ein Abfall der verschiedenen erhöhten Laborwerte. In der Subgruppe von Patienten mit Versagen der konventionellen Therapie war die Ansprechrate mit 63 % ähnlich hoch wie im Gesamtkollektiv. „Diese Raten sind erheblich höher als die vorab spezifizierte Nullhypothese von 40 %. Damit kann der Antikörper die durch IFNγ ausgelöste Hyperinflammation kontrollieren“, kommentierte Prof. Locatelli. Die Remissionen traten sehr rasch ein – median acht Tage nach Therapiebeginn – und hielten während der Behandlung an. Die mediane Remissionsdauer bis zur HSZT betrug 33,5 Tage. Der Pädiater wies darauf hin, dass der Antikörper nicht nur die exazerbierten Immunreaktionen abschwächt, sondern auch die Prognose nach allogener HSZT verbessert.