Immuntherapie plus Anti-Angiogenese: eine vielversprechende Allianz

Die Kombination ist aus mehreren Gründen sinnvoll, erläuterte Professor Dr. Hans Joerg Hammers, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, USA. Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) liegt in Nierenzellkarzinomen (RCC) in hohen Konzentrationen vor und wirkt immunsuppressiv.

Andererseits fördert er die immunsuppressiven regulatorischen T-Zellen und „Myeloid-derived suppressor cells“ (MDSC). Außerdem stimuliert VEGF die Expression inhibitorischer Checkpoint-Moleküle auf CD8-positiven T-Zellen und behindert deren Infiltration in das Tumorgewebe.

Synergistische Wirkung beobachtet

In präklinischen Modellen zeigte sich eine starke synergistische Wirkung von Therapien, die die VEGF-Schiene sowie das Immuncheckpoint-Molekül PD-L1 hemmen. Bisher liegen die Ergebnisse von zwei Phase-I-Studien vor.

In die CA209-016-Studie wurden Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom eingeschlossen, die zuvor VEGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren, aber keine Checkpoint-Inhibitoren erhalten hatten. Die Patienten bekamen Nivolumab in Kombination mit Sunitinib (wenn sie vorher bereits Pazopanib erhalten hatten) oder Pazopanib (wenn sie vorher bereits mit Sunitinib behandelt worden waren).

Im ersten Arm wurden bislang 33, im zweiten Arm 20 Patienten behandelt. Nach sechs Wochen hatten zwischen 40 und 55 % der auswertbaren Patienten angesprochen. Anhaltende Remissionen sind nach über einem Jahr Nachbeobachtungszeit in der Sunitinib-Gruppe bei 59 %, in der Panzopanib-Gruppe bei 33 % zu erkennen. Vier von 17 Patienten im Sunitinib-Arm sind auch nach Absetzen der Therapie noch in Remission. Renale und hepatische Toxizitäten waren unter diesen Kombinationen häufiger als unter den Einzelsubstanzen, aber handhabbar.

In einer Phase-Ia-Studie wurde die Kombination aus dem PD-L1-Antikörper MPDL3280A und dem VEGF-Antikörper Bevacizumab bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren verschiedener Histologien geprüft, darunter zehn mit Nierenzellkarzinomen. Von diesen zehn Patienten zeigten vier ein objektives Ansprechen und fünf weitere eine Krankheitsstabilisierung.

Interessanterweise ergaben Biopsien eine starke Einwanderung von CD8-positiven T-Zellen. Die Verträglichkeit war gut: Es gab keine Grad-4-Nebenwirkungen, die auf den PD-L1-Antikörper zurückzuführen waren.

Anteil an Langzeitremissionen noch unklar

Die entscheidende Frage, ob sich der Anteil an Langzeitremissionen durch die Kombination erhöhen lässt, kann im Augenblick wegen der kurzen Nachbeobachtungsfristen noch nicht schlüssig beantwortet werden, so Prof. Hammers. Die Ansprechraten sind mit den Kombinationen auf jeden Fall deutlich höher als mit den jeweiligen Monotherapien, ebenso aber auch die Toxizitäten.

In weiteren Phase-I/II-Studien werden derzeit Kombinationen von Axitinib und Pembrolizumab, Pazopanib und Pembrolizumab, MPDL3280A und Bevacizumab bzw. Sunitinib, Pembrolizumab und Ipilimumab bzw. Interferon sowie Nivolumab und Cabozantinib geprüft.

Die Kombinationen aus Checkpoint-Inhibitoren und anti-angio­genen Medikamenten, betonte Prof. Hammers, verdienen eine eingehendere Erforschung. Diese muss aber mit der nötigen Vorsicht vorangetrieben werden, weil vor allem renale und hepatische Toxizitäten häufiger sind als bei weniger selektiven Hemmstoffen des VEGF-Signalwegs.

Quelle: 2nd Immunotherapy of Cancer Conference (ITOC-2) 2015, München