Immuntoxin und Checkpoint-Inhibitor verdoppeln progressionsfreies und Gesamtüberleben

Mit Checkpoint-Inhibitoren in Kombination mit einer Chemotherapie wurden in der Erstlinientherapie des Urothelkarzinoms bisher keine großen Fortschritte erzielt, was das Gesamtüberleben angeht. Das gegen Nectin-4 gerichtete Antikörper-Toxin-Konjugat Enfortumab-Vedotin ebenso wie der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab haben hingegen bei vorbehandelten Patient:innen einen Überlebensvorteil gebracht und sind als Monotherapien in dieser Indikation zugelassen, in den USA in Kombination auch in der Erstlinie bei Patient:innen, die keine platinhaltige Therapie tolerieren. Randomisiert mit einer Chemotherapie verglichen wurde die Erstlinien-Wirksamkeit nun in der Phase-3-Studie EV-302/KEYNOTE-A39, über die Prof. Dr. Thomas Powles, Barts Cancer Centre, London, berichtete.

886 therapienaive Patient:innen mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinomen erhielten eine Gemcitabin-Platin-Chemotherapie oder dreiwöchige Zyklen von Enfortumab-Vedotin und Pembrolizumab. Ko-primäre Endpunkte waren progressionsfreies und Gesamtüberleben, und die Analyse, die Prof. Powles vorstellte, erfolgte nach median 17,2 Monaten: Immuntoxin und Checkpoint-Inhibitor verdoppelten gegenüber der Chemotherapie das progressionsfreie Überleben mit median 12,5 vs. 6,3 Monaten und konnten das Risiko für Progression oder Tod mehr als halbieren (HR 0,45; p < 0,00001). Vergleichbar sah es beim Gesamt­überleben aus mit median 31,5 Monaten vs. 16,1 Monate (HR 0,47; p < 0,00001). Der Vorteil war in allen untersuchten Subgruppen zu sehen, unabhängig von der PD-L1-Expression auf den Tumorzellen. Auch bei den Ansprechraten war das chemotherapiefreie Regime überlegen mit 67,7 % vs. 44,4 % (davon 29,1 % bzw. 12,5 % Komplettremissionen).

Gute Verträglichkeit und kaum Nebenwirkungen

Die Kombination war gut verträglich, Nebenwirkungen umfassten vor allem makulo-papulöse Ausschläge (7,7 %), Hyperglykämien (5,0 %) und Neutropenien (4,8 %), unter der Chemotherapie erwartungsgemäß Zytopenien. Die häufigsten höhergradigen Toxizitäten unter dem Immuntoxin waren Hautreaktionen, periphere Neuropathien und Hyperglykämien, unter Pembrolizumab vor allem Hautreaktionen.

Mit einer annähernden Verdoppelung des progressionsfreien wie des Gesamtüberlebens hat die Kombination aus Enfortumab-Vedotin und Pembrolizumab das Potenzial, ein neuer Erstlinienstandard beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinom zu werden, so Prof. Powles.

Quelle:
Powles T et al. ESMO Congress 2023, LBA6