Kombinationen und Anwendung in der Erstlinie stehen auf dem Plan

Die KRAS^G12C-Mutation ist der häufigste onkogene Treiber bei Lungenkrebs. In Studien untersuchen Forschende neue Inhibitoren. Aber auch bereits etablierte Substanzen stehen auf dem Prüfstand. 

Adagrasib

Die Therapie mit Adagrasib hatte in der Phase-2-Studie KRYSTAL-1 bei Patient:innen mit vorbehandeltem, KRAS^G12C-mutiertem NSCLC tiefe und anhaltende Remissionen sowie vielversprechende PFS- und OS-Ergebnisse erzielt. Die Substanz erhielt in den USA eine beschleunigte und in Europa eine konditionelle Zulassung. An der zusätzlich geforderten Phase-3-Studie KRYSTAL-12 nahmen ebenfalls Erkrankte mit vorbehandeltem, fortgeschrittenem KRAS^G12C-mutiertem NSCLC teil. Sie wurden 2:1 randomisiert mit zweimal täglich 600 mg Adagrasib oder Docetaxel (75 mg/m2 in dreiwöchigen Zyklen) behandelt, berichtete Prof. Dr. Tony S. K. Mok, The Chinese University of Hong Kong.¹ 

Die 453 Patient:innen hatten zuvor eine platinhaltige Chemotherapie und entweder gleichzeitig oder sequenziell einen PD(-L)1-Inhibitor erhalten. Personen in der Kontrollgruppe konnten bei einer Progression zu Adagrasib wechseln. Primärer Endpunkt war das durch ein unabhängiges Gremium festgestellte PFS.

Nach einem medianen Follow-up von 7,2 Monaten betrug das mediane PFS in Prüfarm vs. Kontrolle 5,5 Monate vs. 3,8 Monate (HR 0,58; 95%-KI 0,45–0,76; p < 0,0001). Die Gesamtansprechrate erhöhte sich signifikant auf 31,9 % vs. 9,2 % (Odds Ratio 4,68; p < 0,0001); das galt auch für das intrakranielle Ansprechen (40 % vs. 11 %). Die mediane Dauer des Ansprechens belief sich auf 8,3 Monate vs. 5,4 Monate.

Therapiebedingte Nebenwirkungen (TRAE) entwickelten 94 % vs. 86,4 % der Teilnehmenden unter Adagrasib vs. Docetaxel. Zu TRAE vom mindestens Grad 3 kam es in 47 % vs. 45,7 % der Fälle. Therapieabbrüche wegen Toxizitäten waren im Prüfarm nur etwa halb so häufig wie in der Kontrolle (7,7 % vs. 14,3 %).

Die Ergebnisse stützen Adagrasib als effektive Therapie für vorbehandelte Patient:innen mit KRAS^G12C-mutiertem NSCLC. In KRYSTAL-7, so Prof. Mok, wird der Inhibitor derzeit bei nicht vorbehandelten Personen in Kombination mit Pembrolizumab mit einer Pembrolizumab-Monotherapie verglichen. 

Sotorasib

Sotorasib ist für Patient:innen mit fortgeschrittenem KRAS^G12C-mutiertem NSCLC und mindestens einer systemischen Vorbehandlung zugelassen. Forschende testen die Substanz in der Phase-1b-Studie CodeBreaK 101 in Kombination mit bis zu vier Zyklen Carboplatin-Pemetrexed und danach als Erhaltungstherapie mit Pemetrexed bis zur Progression. Wie Dr. Dr. Bob T. Li, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, berichtete, wurden knapp zwei Drittel der 37 Teilnehmenden in der Erstlinie behandelt, die übrigen ab der zweiten Linie.² 

Etwa die Hälfte bis zwei Drittel erlitt Grad-3/4-Nebenwirkungen (Erst- vs. ≥ Zweitlinie: 49 % vs. 62 %), eine Person starb daran. Die Behandlung erzielte bei therapienaiven vs. vorbehandelten Erkrankten folgende Ergebnisse: 

• Gesamtansprechrate: 65 % vs. 42 % 
• Krankheitskontrollrate: 100 % bzw. 84 %
• mediane Dauer der Remissionen: 9,1 Monate vs. nicht erreicht 
• medianes PFS 10,8 Monate bzw. 8,3 Monate 

Eine fehlende PD-L1-Expression tat der Wirkung keinen Abbruch mit einem medianen PFS in der Erstlinie von 11,9 Monaten. Die OS-Daten sind noch nicht reif.

Die Ergebnisse, so Dr. Li, rechtfertigen die Durchführung der globalen Phase-3-Studie CodeBreak 202. Darin evaluieren Forschende Sotorasib plus Chemotherapie in der Erstlinie bei Patient:innen mit PD-L1-negativem, KRAS^G12C-mutiertem NSCLC.

Olomorasib

Auch die Kombination von KRAS-Inhibitoren mit Immuntherapien ist vielversprechend. Prof. Dr. Dr. Timothy F. Burns, University of Pittsburgh, stellte die Studie LOXO-RAS-20001 vor, in der Olomorasib plus Pembrolizumab bei Patient:innen mit KRAS^G12C-mutiertem NSCLC erprobt wird.³ Von den bisher eingeschlossenen Personen konnten die Forschenden 60, darunter 43 vorbehandelte, auswerten. 17 Patient:innen hatten für ihre metastasierte Erkrankung noch keine Therapie erhalten. 

Die Ansprechrate betrug 40 % für vorbehandelte Patient:innen, die Krankheitskontrollrate erreichte 81 %. In der Gruppe der Betroffenen ohne Vortherapie beliefen sich die Raten auf 77 % bzw. 88 %. Die Anti-Tumor-Aktivität erwies sich als unabhängig von der PD-L1-Expression. Alle Remissionen waren partieller Natur. 

Das Sicherheitsprofil bezeichnete der Referent als „günstig“. Die Kombination wird nun in der globalen Phase-3-Studie SUNRAY-01 getestet.

Fulzerasib

In der Phase-2-Studie KROCUS untersuchen Wissenschaftler:innen die Wirksamkeit von Fulzerasib in Kombination mit dem EGFR-Antikörper Cetuximab. Die Begründung dahinter: Die Reaktivierung des RAS-Signalwegs, vermittelt durch den EGFR-Rezeptor, ist einer der Resistenzmechanismen gegen KRAS-Inhibitoren, berichtete Prof. Dr. Vanesa Gregorc, Candiolo Cancer Institute.⁴ Eingeschlossen wurden bisher 40 nicht vortherapierte Patient:innen mit NSCLC und KRAS^G12C-Mutation, von denen etwa ein Drittel Hirnmetastasen aufwies.

33 Patient:innen waren bisher auswertbar. 81,8 % sprachen an, von denjenigen mit Hirnmetastasen 70 %; die Krankheitskontrollrate betrug 100 %. Nach median 5,1 Monaten wurden 88 % der Teilnehmeden immer noch behandelt. Die Expression von PD-L1 und EGFR wirkten sich nicht auf die Ansprechraten aus. 

Die Verträglichkeit war laut der Referentin sehr gut mit 17,5 % Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4. Eine Phase-3-Studie zur Überprüfung dieser Kombination ist daher in Planung, so Prof. Gregorc.

Quellen:
1.Mok TSK et al. 2024 ASCO Annual Meeting; Abstract LBA8509
2.Li BT et al. 2024 ASCO Annual Meeting; Abstract 8512 
3.Burns TF et al. 2024 ASCO Annual Meeting; Abstract 8510
4.Gregorc V et al. 2024 ASCO Annual Meeting; Abstract LBA8511