Krebskranke ohne bekannten Primärtumor molekular testen

PFS kletterte auf acht Monate unter zielgerichteter Therapie

In der formalen Auswertung ergab sich ein signifikanter Unterschied hinsichtlich des PFS: Erkrankte mit zielgerichteter Behandlung oder CPI lebten median 6,1 Monate progressionsfrei, jene unter platinhaltiger Chemotherapie 4,4 Monate (HR 0,72; p = 0,0079). In der Subgruppe der 91 Teilnehmenden, die eine molekular begründete, ziel­gerichtete Therapie erhielten, betrug das PFS 8,1 Monate (HR 0,67). „Das ist eigentlich das Ergebnis, das den wahren Unterschied zeigt“, so Prof. Krämer. 

In der vorläufigen Auswertung des Gesamtüberlebens wurde in der ITT-Population ein numerischer Vorteil für den Prüfarm (medianes OS: 14,7 Monate vs. 11,0 Monate) beobachtet, wobei die Daten noch nicht ausgereift waren. „Konsequenz aus den Daten: Man sollte allen Patient:innen mit neu diagnostiziertem CUP-Syndrom und ungünstiger Prognose eine Panelsequenzierung bei Diagnosestellung anbieten“, schloss Prof. ­Krämer. 

Auf die Frage, ob bestimmte Personen einen besonders gro­ßen Vorteil aus der molekular gesteuerten Therapie zogen, verwies der Referent auf die sehr geringe Patient:innenzahl in den Einzelgruppen, die Aussagen diesbezüglich wenig belastbar und statis­tisch nicht absicherbar machten. Mit diesem Caveat präsentierte Prof. ­Krämer folgende Beobachtungen: Erkrankte mit hoher Tumormutationslast (TMB) schienen besonders von der Atezolizumab-Monotherapie zu profitieren, Betroffene mit BRAF-Mutation von einer BRAF-MEK-Inhibitor-Kombination (Vemurafenib plus Cobimetinib) und Personen mit FGFR-Alteration von Pemigatinib. 

Auch in der Zweitlinie erhalten CUP-Patient:innen eine Chemotherapie. Ein Fünftel der Tumorproben weisen eine hohe TMB auf, berichtete Dr. ­Maria ­Pouyiourou vom Universitätsklinikum Heidelberg. Die Kolleg:innen prüften in der multizentrischen Phase-2-­Studie ­CheCUP Nivolumab plus Ipilimumab bei CUP-Erkrankten (hohe TMB mit ≥ 12 Mutationen/MB oder intermediäre-niedrige TMB mit < 12 Mutationen/MB) mit ungünstiger Prognose und Rezidiv oder Progress auf eine platinhaltige Erstlinienchemotherapie. 

Nach Einschluss aller Teilnehmenden beendete der Sponsor die Studie vorzeitig. Die ORR in der Gesamtpopulation betrug 16,2 %. Teilnehmende mit hoher TMB sprachen zu 60,0 % an, der Unterschied zur TMB-low-Gruppe (7,7 %) fiel signifikant aus. Der ORR-Vorteil übersetzte sich in ein verbessertes PFS (HR 0,32; p = 0,056) und OS (HR 0,32; p = 0,056). „Patient:innen, die wir vor drei oder vier Jahren in die Studie eingeschlossen haben und die angesprochen haben, sind nach wie vor bei uns in Behandlung und in kompletter Remission,“ berichtete Dr. ­Pouyiourou. 

Duale Checkpoint-Inhibition nicht besser als Monotherapie

Erkrankte mit hoher Tumorlast und schlechtem Allgemeinzustand zogen aus der Immuntherapie einen geringeren Vorteil. Generell war der Benefit unabhängig von der Behandlungslinie. „Patient:innen mit hoher TMB sollte man eine Immuntherapie im ersten Rezidiv oder auch in späteren Therapielinien empfehlen“, interpretierte Dr. ­Pouyiourou die Daten, wobei sie darauf hinwies, dass die Ergebnisse unter der dualen Checkpoint-Inhibition nicht besser ausfielen als unter einer Immun­monotherapie. Ein weiteres Ergebnis: Das Monitoring der ctDNA zusätzlich zur Bildgebung verbessert die Beurteilung des Ansprechens.

PD Dr. ­Tilmann ­Bochtler, Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Heidelberg, präsentierte die unverblindete Phase-2-Studie ­SACICUP. Darin wollen Forschende nicht randomisiert Wirksamkeit und Sicherheit des TROP2-gerichteten ADC Sacituzumab-Govitecan (SG) in der Zweitlinientherapie des CUP-Syndroms untersuchen. „Der Medical Need ist nach wie vor hoch, nach der Erstlinienchemotherapie gibt es nur weniger Optionen, da zielgerichtete Therapien und Immuntherapien nur bei einem kleinen Teil der Patient:innen wirksam sind“, konstatierte Dr. Bochtler. 

SG habe den Vorteil, dass TROP2 auf einer Vielzahl von Tumoren exprimiert wird, sodass von einer entitätsübergreifenden „pan-carcinoma“-Wirksamkeit auszugehen sei. Auch in die Studie  ­SACICUP sollen Betroffene mit „unfavourable“ CUP eingeschlossen werden, die bei bzw. nach der platin­haltigen Erstlinienchemotherapie refraktär sind bzw. rezidivieren. Ziel ist es, 100 Patient:innen unabhängig vom TROP2-Status zu rekrutieren. Derzeit erfolge die Einreichung im NCT-Netzwerk, so Dr. Bochtler.

Quelle:
Krämer A, Pouyiouroi M, Bochtler T. 20. AIO-Herbstkongress; Session: „State-of-the-Art CUP-Syndrom“