CUP-Syndrom: „Liquid Biopsy“ hilfreich bei Suche nach Therapie

Aus Blutproben von insgesamt 442 Patienten mit CUP wurde zirkulierende Tumor-DNA extrahiert. Mittels Next-Generation-Sequencing (NGS) analysierten die Wissenschaftler rund um Dr. Shumei Kato vom UC San Diego Moores Cancer Center, La Jolla, zwischen 54 und 70 Gene pro Probe. Bei etwa 80 % aller Patienten fanden sich Veränderungen in der Tumor-DNA, bei ungefähr zwei Drittel (290 von 442 Patienten) war darunter mindestens eine charakteristische, onkologisch bedeutsame Veränderung. Von diesen 290 Patienten konnte 255 (87,9 %) ein distinktes genomisches Profil zugeordnet werden und 289 (99,7 %) wiesen Mutationen auf, die als Zielstrukturen von bereits heute verfügbaren oder in der klinischen Entwicklung befindlichen Medikamenten bekannt sind. Die Studienautoren illustrieren den potenziellen Nutzen eines solchen Ansatzes durch die Beschreibung zweier Patienten:

• Bei einem 60-Jährigen mit Metastasen eines Plattenepithelkarzinoms waren zu Beginn Mutationen im MYK- und im JAK2-Gen gefunden worden, die unter einer konventionellen Chemotherapie mit Cisplatin und Gemcitabin verschwanden, begleitet von einer Reduktion der Tumormanifes­tationen in der Leber. Dafür fanden die Ärzte aber multiple neue Veränderungen der Gene APC, NF1, KIT, AR und STK11. Weil die molekularbiologische Untersuchung einer archivierten Metastase auch eine Fusion des FGFR2- mit dem DDX21-Gen zeigte, wurde Pazopanib dazugegeben und – aus Gründen der Toxizität – Cisplatin beendet. Inter­essanterweise maßen die Kollegen nach dem Cisplatin-Stopp wieder eine hohe Mutationslast bezüglich der MYK-Veränderung.

• Der zweite Patient – 82 Jahre alt – wies Metastasen eines Adenokarzinoms in Leber und abdominellen Lymphknoten auf; in der zirkulierenden Tumor-DNA (und auch im Metastasengewebe) wurden Mutationen des KRAS-Gens und des Mismatch-Repair-Gens MLH1 gefunden. Der Patient erhielt daraufhin eine Kombination aus dem MEK-Inhibitor Trametinib (MEK liegt im betreffenden Signalweg „downstream“ von KRAS) und dem PD-1-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab (das beispielsweise bei Kolonkarzinomen mit Mismatch-Repair-Defekten Wirksamkeit gezeigt hat). Die Behandlung erfolgte im Rahmen einer Phase-I-Studie, in der nicht die Histologie, sondern die genetischen Charakteristika des Tumors die Therapie bestimmen. Der Patient erzielte innerhalb von acht Wochen eine partielle Remission sowie einen raschen Rückgang des CA-19-9-Spiegels und wird weiterbehandelt.

„Liquid Biopsies“ in CUP-Studien integrieren

Die Analyse zirkulierender Tumor-DNA kann also auch bei Patienten mit einem CUP-Syndrom ausgesprochen hilfreich sein. Die DNA zeigt bei den meisten Patienten, bei denen sie sich nachweisen lässt, ein charakteristisches genetisches Profil, das zielführend im Hinblick auf eine mögliche Therapie sein kann. Nicht-invasive „Liquid Biopsies“ sollten deshalb dringend in künftige Studien für solche Patienten integriert werden, so die Autoren.

Quelle: Kato S et al. Cancer Res 2017; 77 [Prepub ahead of print, DOI 10.1158/0008-5472.CAN-17-0628]