Liquid Biopsy: CTC, ctDNA, miRNA
Mit einer Liquid Biopsy sollen aus einer Blutprobe Informationen über eine Krebserkrankung gewonnen werden.
Die Gewebebiopsie, das bislang übliche Pendant zur Liquid Biopsy, ist invasiv, bei Patienten wenig beliebt und teilweise mit einem erhöhten Risiko verbunden. Zudem können Primärtumor und Metastasen sowie die Metastasen untereinander an verschiedenen Lokalisationen genotypisch und phänotypisch differieren, sodass die Gewebeentnahme womöglich nur eine beschränkte Aussagekraft hat.
Daher wird versucht, diese Nachteile mit der weit weniger invasiven Liquid Biopsy zu überwinden. Zu den hier untersuchten Blutbestandteilen gehören zirkulierende Tumorzellen (CTC), die der Tumor früh in den Blutkreislauf abgibt. Bereits ihre Zahl könnte Informationen liefern, zudem lassen sich Inhaltsstoffe wie ihre DNA untersuchen. Hinzu kommt zellfreie zirkulierende DNA (ctDNA) und Micro-RNA (miRNA), die beispielsweise bei der Apoptose von Tumorzellen freigesetzt werden.
CTC: Prognostische und prädiktive Biomarker?
Gemäß Professor Dr. Klaus Pantel, Direktor des Instituts für Tumorbiologie des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf, werden mit der Liquid Biopsy ehrgeizige Ziele verfolgt. Mit Blick auf mögliche therapeutische Implikationen erläuterte er, dass bei unterschiedlichen soliden Tumoren, inklusive des Prostatakarzinoms (PCa), die CTC-Zahl mit dem Metastasierungsrisiko korrelierte. Beim fortgeschrittenen PCa hatte zudem der Abfall der CTC-Zahl unter der Therapie einen prognostischen Wert.
Der Nachweis der Androgenrezeptor-Splicevariante AR-V7 in CTC könnte beim metastasierten kastrationsresistenten PCa sogar ein prädiktiver Biomarker sein, weil AR-V7-positive Patienten in mehreren Studien schlechter auf eine antihormonelle Therapie ansprachen.
Interventionelle CTC-Studien
Als eine Herausforderung beim metastasierten Mammakarzinom (mMCa) nannte Professor Dr. Wolfgang Janni, Direktor der Universitäts-Frauenklinik Ulm, dass sich der Phäno- und Genotyp (beispielsweise der HER2-Status) des Tumors ändern kann, was womöglich bei Therapieentscheidungen zu berücksichtigen ist. Dieser Frage geht das DETECT-Studienprogramm nach. In DETECT III und IV werden die CTC von mMCa-Patientinnen mit HER2-negativem Primärtumor auf HER2 untersucht.
Sind diese positiv, erfolgt eine Randomisierung in eine Standardtherapie versus eine Standardtherapie plus eine HER2-zielgerichtete Therapie. Bei weiterhin negativem HER2-Status erhalten sie eine endokrine Therapie bzw. bei triple-negativem Status eine Chemotherapie. In der Studie DETECT V wird bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom mit HER2-positiven und Hormonrezeptor-positiven CTC untersucht, ob sie zusätzlich zur dualen Therapie mit Trastuzumab und Pertuzumab eine Chemotherapie benötigen oder ob eine ergänzende endokrine Therapie ausreicht. Ein weiterer Aspekt sind mögliche Informationen, die sich aus den CTC ableiten lassen und die Wahl zwischen den beiden Optionen erleichtern.
Laut Prof. Pantel laufen beim PCa daher derzeit – ähnlich wie beim Mammakarzinom (siehe Kasten) – Interventionsstudien, um eine Therapiesteuerung mittels CTC-Untersuchungen zu überprüfen. Wie er hinzufügte, lassen sich mithilfe der CTC auch weitere Biomarker erfassen, etwa die PD-L1-Expression, die bei der Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren eine Rolle spielt.
Next-Generation-Sequencing von ctDNA
Die zirkulierende Tumor-DNA bietet laut Prof. Pantel die Möglichkeit, mittels Next-Generation-Sequencing (NGS) genetische Veränderungen zu identifizieren, die Ansätze für die Therapie liefern können. Hierzu gehört der Einsatz von PARP-Inhibitoren bei vorhandenen BRCA-Mutationen. Diese sind beim PCa bislang noch nicht zugelassen, werden jedoch derzeit in Studien untersucht. Beim nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC), bei dem es gemäß Professor Dr. Jürgen Wolf, Leiter des Centrums für Integrierte Onkologie der Uniklinik Köln, eine Reihe von, teils bereits therapierelevanten, Treibermutationen und mehrere Limitationen der Gewebebiopsie gibt, ist der Einsatz des NGS – unabhängig von der Art der Probengewinnung – bereits weit fortgeschritten.Teils noch unzureichende Sensitivität der Liquid Biopsy
Auf dieser Basis werden heute sowohl für die Erstlinien- als auch für Folgetherapien Wirkstoffe innerhalb wie auch außerhalb des jeweiligen Zulassungsstatus empfohlen. Prof. Wolf betrachtet die Gewebebiopsie zwar weiterhin als Goldstandard, doch die Liquid Biopsy setze sich zunehmend als Alternative durch. Als aktuelle Herausforderungen der Liquid Biopsy nannte Prof. Wolf die noch teils unzureichende Sensitivität, etwa beim Nachweis der T790M-Resistenzmutation vor Therapie mit EGFR-Inhibitoren der dritten Generation, sodass bei negativem Ergebnis eine Gewebeentnahme notwendig bleibt. Beim konventionellen NGS besteht nach seinen Ausführungen bislang das Problem, dass es keine Informationen über Amplifikationen und Fusionen liefert, die ebenfalls eine Rolle bei der Therapie spielen können. Daher stellen derzeit viele Zentren auf neue NGS-Technologien um, die auch diese Genveränderungen darstellen (z.B. hybrid capture). Mithilfe derartiger moderner Verfahren gelingt es immer besser, die Therapie auf die individuelle Tumorbiologie des Patienten zuzuschneiden.DGHO Frühjahrstagung 2017
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Mit einer Liquid Biopsy sollen aus einer Blutprobe Informationen über eine Krebserkrankung gewonnen werden.