Kritischer Blick auf Riociguat-Studie mit HFpEF-Patienten

Eine pulmonale Hypertonie (PH) schmälert die Prognose bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF). In dieser Situation haben sich weder die übliche Herzinsuffizienztherapie noch pulmonale Vasodilatatoren als wirksam erwiesen. Auf der Suche nach Abhilfe wird Riociguat untersucht. Es handelt sich dabei um einen Wirkstoff, der die lösliche Guanylatcyclase stimuliert – unabhängig von Stickoxid. Dies führt über einen Anstieg der Konzentration von zyklischem Guanosinmono­phosphat zur Vasorelaxation. Derzeit zugelassen ist orales Riociguat für präkapilläre Formen der PH, genauer gesagt für die pulmonal-arterielle Hypertonie und die inoperable chronische thromboembolische PH.

Wie mehrere kleinere Studien bereits gezeigt haben, ist möglicherweise auch bei postkapillären PH-Formen ein Nutzen zu erwarten. Dies veranlasste Theresa-Marie­ Dachs von der Medizinischen Universität Wien und Kollegen dazu, die Phase-2b-Studie DYNAMIC zu initiieren. Die Forscher rekrutierten 114 Patienten mit PH und HFpEF in fünf Zentren. Einschlusskriterien waren ein Pulmonalarteriendruck ≥ 25 mmHg, ein pulmonaler Kapillardruck ≥ 15 mmHg und eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 %. 58 Patienten erhielten Rio­ciguat und 56 Placebo. Die Anfangsdosierung von Riociguat betrug 3 x 0,5 mg/d und wurde hochtitriert auf 3 x 1,5 mg/d.

Um die Wirksamkeit zu beurteilen, erfassten die Studienautoren mittels Rechtsherzkatheter die Veränderung des Herzzeitvolumens (HZV) in Ruhe und definierten dies als primären Endpunkt. Vom Studienbeginn bis Woche 26 hatte das HZV in der Riociguat-Gruppe durchschnittlich um 0,37 l/min zugenommen, in der Placebogruppe dagegen war es um 0,11 l/min gesunken. Dieser Unterschied war statistisch schwach signifikant (p = 0,0142).

Auch der pulmonale vaskuläre Widerstand und weitere pulmonale hämodynamische Parameter besserten sich unter Riociguat. Hinsichtlich Biomarkern wie NT-proBNP, klinischen Parametern (z.B. 6-Minuten-Gehstrecke) und Symptomatik zeigten sich im Studienzeitraum keine Unterschiede zwischen den Gruppen. Lediglich der systolische Blutdruck ging bei den Teilnehmern in der Riociguat-Gruppe etwas stärker zurück.

Unerwünschte Effekte traten bei 32,8 % der Riociguat- und 21,4 % der Placebo-Patienten auf. Dazu zählten vor allem periphere Ödeme, Dyspnoe und Hypotonie. Allerdings waren die Nebenwirkungen unter ­Riociguat mild bis moderat, während in der Placebogruppe ein Patient eine schwere Hypotonie entwickelte. Mehr Patienten unter Riociguat beendeten die Therapie vorzeitig (31,0 % vs. 14,3 %). Inwieweit eine Behandlung mit Riociguat z.B. auch die Morbidität und Mortalität positiv beeinflussen kann, müssen größere Studien zeigen, meinen die Autoren.

Die Kritik: HZV in Ruhe ist kein geeignetes Kriterium

In einem Editorial üben Prof. Dr. ­Johann ­Bauersachs und Prof. Dr. ­Karen ­Olsson, Medizinische Hochschule Hannover, deutliche Kritik an der Studie. Insbesondere zweifeln sie daran, dass das HZV in Ruhe ein geeignetes Kriterium für eine hämodynamische Verbesserung bei HFpEF-Patienten ist. Da Riociguat ein pulmonaler und systemischer Vasodilatator ist, wäre alles andere als eine Zunahme des HZV eine Überraschung gewesen, so die Kommentatoren. Und von einem HZV-Anstieg in Ruhe könne man keine Besserung der Symptome erwarten, die in der Studie ja auch nicht eintrat. Interessanter wäre es, die Veränderung des HZV unter Belastung zu messen.

Da die klinische Relevanz des gewählten primären Endpunkts fraglich sei und es keinen etablierten Endpunkt für Patienten mit PH und HFpEF gebe, könne man aus einer Phase-2-Studie nur wenig Informationen gewinnen. Ohne größere Phase-3-Studien mit für Betroffene relevanten Endpunkten werde die Entwicklung der Therapieoptionen für diese Patientengruppe nicht vorankommen.

Quellen:
1.    Dachs TM et al. Eur Heart J 2022; 43: 3402-3213;  DOI: 10.1093/eurheart/ehac389
2.    Bauersachs J, Olsson KM. Eur Heart J 2022; 43: 3414-3216;  DOI: 10.1093/eurheartj/ehac387