Lazertinib als neue Therapieoption für EGFR-mutierte Nichtkleinzeller
Forschende zeigen, dass intrakranielle Metastasen des EGFR-mutierten NSCLC effektiv kontrollierbar sind.
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Die Prognose des EGFR-mutierten NSCLC hängt entscheidend vom Vorliegen zerebraler Metastasen ab, erläutern Forschende um Prof. Dr. Min Hee Hong vom Yonsei Cancer Centerin Seoul:1 Etwa ein Viertel der Betroffenen hat bereits bei der Diagnose Hirnfiliae und die Hälfte entwickelt diese im weiteren Krankheitsverlauf. Wie gut intrakranielle Metastasen pharmakotherapeutisch zu kontrollieren sind, entscheidet im Wesentlichen die Liquorgängigkeit der eingesetzten Wirkstoffe.
Im Gegensatz zu EGFR-TKI der ersten und zweiten Generation, welche diesbezüglich Defizite haben, überwinden Präparate der dritten Generation die Blut-Hirn-Schranke besser. Ein solcher Vertreter ist der sowohl gegen die EGFR-Mutation T790M als auch gegen sensibilisierende Varianten gerichtete Wirkstoff Lazertinib. Ihn testete das Forscher:innenteam aus Südkorea nun im Rahmen einer multizentrischen Phase-2-Studie an einer Gruppe von 40 Personen mit einem EGFR-mutierten NSCLC. Alle litten trotz einer Behandlung mit EGFR-TKI der ersten oder zweiten Generation (z. B. Gefitinib, Afatinib, Erlotinib) an asymptomatischen oder leicht symptomatischen Hirnfiliae.
Die 25 Frauen (63 %) und 15 Männer waren zwischen 29 und 85 Jahre alt. Sie nahmen täglich 240 mg Lazertinib bis zum Krankheitsprogress ein. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,6 Monaten konnte bei 38 Personen (inklusive zwölf mit leptomeningealen Metastasen) das intrakranielle Tumoransprechen objektiviert werden (iORR). In 21 dieser Fälle (55 %) verzeichneten die Forschenden ein iORR (Komplett- oder partielles Ansprechen) – darunter vier von fünf Patient:innen mit einer T790M-Mutation (80 %), neun von 21 Teilnehmenden ohne T790M-Mutation (43 %) sowie acht von zwölf Erkrankten (67 %) mit diesbezüglich unklarem Status.
Weitere Analysen
Wie gut Lazertinib bzw. sein Metabolit YH26334 die Blut-Hirn-Schranke überwindet, objektivierten die Studieninitiator:innen anhand von Liquor- und Plasmaproben von sechs Studienteilnehmenden. Hierbei stellten sie Permeationsraten von 46,2 % bzw. 33,1 % fest.
Lazertinib bei ZNS-Metastasen
Das mediane intrakranielle progressionsfreie Überleben betrug 15,8 Monate. In der Gruppe der Personen mit einer T790M-Mutation erreichte es 15,2 Monate, bei den T790M-Negativen 15,4 Monate und bei Patient:innen mit unklarem T790M-Status 18,0 Monate.
Zum Zeitpunkt der Datenauswertung standen 17 Teilnehmende anhaltend unter Lazertinib-Therapie, berichten die Forschenden. Insgesamt 18 Personen nahmen das Medikament länger als ein Jahr ein. Die intrakraniellen Metastasen sprachen in der Regel schnell, das heißt innerhalb von sechs Wochen nach Behandlungsbeginn, auf den TKI an
Unabhängig vom T790M-Mutationsstatus, so das Fazit der Autor:innen, bremst Lazertinib das Voranschreiten intrakranieller Metastasen des EGFR-mutierten NSCLC. Angesichts dieser Studienergebnisse halten sie die Substanz für einen vielversprechenden Ansatz zur lokalen ZNS-Therapie nach Versagen von EGFR-TKI älterer Generationen.
Prof. Dr. Dr. Haiying Cheng vom Montefiore Einstein Comprehensive Cancer Center in New York teilt diese Einschätzung, sieht allerdings erheblichen Forschungsbedarf im Hinblick auf die Positionierung von Lazertinib in der modernen Therapielandschaft – beispielsweise im Vergleich zu Osimertinib, einem weiteren EGFR-TKI der dritten Generation, der in der Erstlinie eingesetzt wird.2 Auch Kombinationsbehandlungen, beispielsweise Lazertinib plus Amivantamab (mit oder ohne Chemotherapie), seien denkbar. Insgesamt blieben noch viele Fragen offen – unter anderem in Bezug auf die optimale Therapiesequenz, die Auswirkungen auf die Lebensqualität der Betroffenen sowie die Identifikation von Biomarkern zur individuellen Therapieplanung.
Quellen:
1. Hong MH et al JAMA Oncol 2024. 10: 1342–1351; DOI: 10.1001/jamaoncol.2024.2640
2. Cheng H. JAMA Oncol 2024 10. 1352–1353; DOI: 10.1001/jamaoncol.2024.2607.
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