Schwarzen Hautkrebs mithilfe des Immunsystems bekämpfen

Erfolg verspreche eine Krebsimmuntherapie dann, wenn eine hohe Tumormutationslast sowie dichte T-Zell-Infiltrate vorliegen, erklärte Prof. Dr. Dr. Antoni Ribas, University of California, Los Angeles (UCLA). Schwierig gestalte sich ihr Einsatz dagegen im Falle eines entdifferenzierten Phänotyps, bei Abwesenheit tertiärer lymphatischer Strukturen und/oder einer Desmoplasie, die sich durch dichte Kollagenfasern auszeichnet. 

Die letztgenannte Situation besteht beim desmoplastischen malignen Melanom (DMM), einer sehr seltenen Variante. Wie der Referent berichtete, spricht das DMM dennoch gut auf eine PD1-Inhibition an, weil bei der mit einer hohen UV-Exposition assoziierten Erkrankung gleichzeitig eine hohe Tumormutationslast vorliegt. Dies belegen aktuelle Daten einer Phase-2-Studie, die 27 Erkrankte mit unresektablem DMM eingeschlossen hatte (SWOG S1512). Die ORR lag mit Pembrolizumab bei 89 %, mit 33 % kompletten Remissionen. Dieses Ergebnis stimme mit seinen eigenen klinischen Erfahrungen bei DMM-Patient:innen überein, kommentierte Prof. Ribas. 

Beim resektablen Melanom hätten in jüngster Zeit neoadjuvante Regime, bei denen wenige Zyklen einer Immuntherapie vor der operativen Tumorresektion gegeben werden, klare Vorteile gegenüber rein adjuvanten IO-Therapien gezeigt, berichtete der Kollege. So sei die kombinierte neoadjuvante/adjuvante Strategie mit Pembrolizumab in der SWOG-S1801-Studie einer rein adjuvanten Strategie hinsichtlich des ereignisfreien Überlebens (EFS) überlegen gewesen (Zwei-Jahres-EFS-Rate 72 % vs. 49 %; HR 0,59; 95%-KI 0,39–0,87; p = 0,004). 

Erst recht gelte das für die NADINA-Studie. Dort erwies sich die neoadjuvante Therapie mit zwei  Zyklen Nivolumab plus Ipilimumab bei Erkrankten mit resektablem Melanom im Stadium III gegenüber der rein adjuvanten Behandlung mit Nivolumab als deutlich überlegen (Zwölf-Monats-EFS-Rate 84 % vs. 57 %; HR 0,32; 95%-KI 0,15–0,66; p < 0,0001). Im Prüfarm folgte  nur im Falle eines fehlendem Ansprechens eine adjuvante Behandlung. Bei 60 % der so Behandelten reichte jedoch die alleinige neoadjuvante duale Immuntherapie aus, um exzellente Langzeitergebnisse bei minimalem Rückfallrisiko zu erreichen.

Tumormasse und PD1-Inhibition

Offenbar, so lassen diese Daten vermuten, scheine eine gewisse Tumormasse für die optimale Effektivität der PD1-Inhibition relevant zu sein – und die gebe es eben vor und nicht nach der Tumorresektion. Beim Melanom mit seiner hohen Tumormutationslast sind die Voraussetzungen besonders günstig. „Die somatischen Punktmutationen werden Neoantigene, die T-Zellen durch HLA-Moleküle präsentiert werden“, so der Experte. Die Behandlung vor der Operation zu geben, hole damit „das meiste aus der Krebsimmuntherapie“ heraus.

In diesem Kontext dürfe allerdings nicht vergessen werden, dass tumorantigenspezifische T-Lymphozyten auch beim Melanom selten vorkommen, „wahrscheinlich nur eine von einer Million Zellen in einem Tumor.“ Dies ist ein erheblicher initialer Nachteil. Die Zellen könnten nur dann ein klinisches Ansprechen in fortgeschrittenen Tumoren auslösen, wenn sie dort Interferon(IFN)γ-Signalwege aktivierten. Diese induzierten in kürzester Zeit die Expression Tausender Gene, die ihrerseits antigenpräsentierende Zellen und damit letztlich weitere T-Lymphozyten aktivierten.

Auf Basis all dieser Erkenntnisse fasste Prof. Ribas die „Grundregeln einer erfolgreichen Immuntherapie“ folgendermaßen zusammen:

• Der Krebs muss immunogen sein.
• Es müssen bereits polyklonale Antitumorzellen vorliegen.
• Das Malignom muss durch die Antitumorzellen erkannt werden.
• Der Krebs muss den Antitumorzellen durch IFNγ-Signaling und die Expression von Tausenden von IFNγ-stimulierten Genen helfen.
• Die Reaktivierung von Antitumorzellen vor der Operation verbessert die Therapieergebnisse von Erkrankten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren.    

Quelle:
Ribas A. DGHO-Jahrestagung 2024; Vortrag V182