Merkmale, Behandlungsempfehlungen und Studien zu zielgerichteten Therapien

Über die zwei Phasen, aus denen sich ein Karzinosarkom (CS) zusammensetzt, klärte Dr. ­Ignacio ­Romero, Instituto Valenciano de Oncologia, Valencia, auf. Es finden sich im Malignom eine epitheliale und eine mesen­chymale Komponente gemeinsamen Ursprungs. Der Karzinomanteil bestimmt vorrangig über die Prognose, wobei eine hochgradige Histologie mit einem kürzeren PFS verbunden ist, so der Experte.

Epidemiologie

Uterine CS machen insgesamt weniger als 5 % aller Krebserkrankungen der Gebärmutter aus, verantworten aber über 16 % der Todesfälle. Die Hauptrisikofaktoren Übergewicht, Tamoxifen und Kinderlosigkeit stimmen mit denen des Endometrium­karzinoms überein. Bezüglich der Epidemiologie bereiteten dem Referenten zwei Entwicklungen Sorgen: „Das Alter neu diagnostizierter Patientinnen lag früher jenseits von 70 Jahren. Heute beträgt es 67 Jahre. Die zweite besorgniserregende Entwicklung ist, dass die Inzidenz jedes Jahr um 2,7 % steigt.“

Prognose 

Die Prognose eines uterinen CS hänge vom FIGO-Staging analog zum Endometriumkarzinom ab. Das Fünf-Jahres-Überleben sinkt von 70 % im Stadium I auf 15 % im Stadium IV, vorausgesetzt, der Tumor wurde vollständig entfernt. Verglichen mit Karzinosarkom­patientinnen hätten selbst Erkrankte mit serösen und klarzelligen Tumoren bessere Überlebensaussichten. Als prognostisch ungünstige Faktoren erwiesen sich:

• Durchmesser ≥ 5 cm
• Invasion des Myometriums
• lymphovaskuläre Invasion
• Lymphknotenmetastasen
• rhabdomyoblastische Differen­zierung
• Operationsrest > 1 cm

Defekte in der Mismatchreparatur wirken sich hingegen positiv auf das Outcome aus.

Entstehung und ­Metastasierung

Mittlerweile gilt als erwiesen, dass beide Teile des Tumors von einer gemeinsamen Vorläuferzelle ausgehen, welche später transdifferenziert. „Wir wissen, dass der Sarkomanteil monoklonal ist. Die mesenchymale Komponente teilt mehr als 73 % der Mutationen des epithelialen Anteils“, erläuterte Dr. Romero. 

Als Forschende in 118 Fällen die Streuung des Tumors untersuchten, handelte es sich bei 61,9 % der Metastasen um reine Karzinome, 16,8 % waren reine Sarkome und 21,2 % wiesen eine Mischform auf. „Wenn die Karzinom­komponente dominant ist, wird die Ausbreitung über das lymphatische System erfolgen. Ist es der Sarkomanteil, treten eher lokale Rückfälle auf“, fügte der Referent hinzu.

Klassifikation und Vergleich mit anderen Entitäten 

Grundsätzlich ist es möglich, die molekulare Klassifikation für Endometriumkarzinome auch auf Karzinosarkome anzuwenden. In den Daten des Tissue Cancer Genome Atlas (TCGA) hatten allerdings nur 2 % der untersuchten CS eine ­POLE-Mutation und 4 % wurden als mikrosatelliteninstabil klassifiziert. Gemäß Forschungsergebnissen aus Japan könnten die beiden Merkmale auch bei dieser Entität auf ein besseres PFS hinweisen. 

Mit HGSOC* haben Karzinosarkome vor allem die Rate an p53-Mutationen (91 % vs. 88 %) sowie eine besonders ausgeprägte genomische Instabilität gemeinsam. „Diese ist sogar höher als beim HGSOC, das dabei gemäß TCGA den zweiten Rang einnimmt“, stellte Dr. Romero klar. BRCA-Defekte lägen jedoch wesentlich seltener vor (BRCA2 3,5 %). In beiden Entitäten treten CCNE1-Amplifikationen auf. Für den Einsatz von PARP-Inhibitoren müsse möglicherweise die Gewebsherkunft berücksichtigt werden: Eine HRD-Signatur habe man bei uterinen CS   nur in 25 % der Fälle identifiziert, verglichen mit 60 % aller ovarialen Karzinosarkome.

Die größte Gemeinsamkeit zwischen CS und Endometriumtumoren ist die Rate, mit der Mutationen in ARID1A und KRAS sowie HER2-Amplifikationen auftreten. Ein wesentlicher Unterschied besteht darin, dass MSI bei Karzinosarkomen die Ausnahme darstellt.