Metastasen zu vaskulogener Mimikry fähig

In einer Keynote Lecture berichtete Professor Dr. ­Caroline ­Dive, Cancer Research UK Manchester Institute Cancer Biomarker Center, dass ihre Arbeitsgruppe seit 2012 an zirkulierenden Tumorzellen (CTC) forscht, die beim SCLC in hohen Zahlen vorkommen und starke dynamische Veränderungen zeigen. So konnten CTC als Surrogatmarker für das Ansprechen auf die Therapie identifiziert werden. Sie haben prognostischen Wert für die Vorhersage von progressionsfreiem und Gesamt­überleben und sind außerdem eine leicht zugängliche Quelle für den Nachweis prädiktiver Biomarker.

Insbesondere aber war es möglich, mit CTC aus Menschen bislang 53 verschiedene Tiermodelle des SCLC zu generieren (CDX-Modelle), mit denen sich beispielsweise Mechanismen der Sensitivität und Resistenz gegenüber Therapien studieren lassen. Außerdem können sie benutzt werden, um Zielstrukturen für Medikamente zu identifizieren und zu validieren, und man kann Mechanismen der Metastasierung einschließlich der dafür erforderlichen angiogenetischen Prozesse untersuchen. Mittlerweile gibt es sogar ein robustes Modell für Hirnmetastasen mit von Patienten gewonnenen Tumorzellen.

Bisher ließen sich parallel in Mensch und Maus vier verschiedene molekulare Subtypen des SCLC charakterisieren, die nach den überwiegend beteiligten Transkriptionsfaktoren benannt sind: ASCL1 (SCLC-A) und NEUROD1 (SCLC-N) gehören zu Tumoren neuroendokrinen Ursprungs, im Gegensatz zu den selteneren Subtypen YAP1 und POU2F3 (SCLC-P). In einer jüngst publizierten Studie wurden SCLC-A, -N und -P ebenso bestätigt wie ein weiterer Subtyp, SCLC-I, der mit geringer Expression dieser drei Transkriptionsfaktoren, dafür aber mit einer Gensignatur assoziiert ist, die auf ein entzündliches Tumor-Microenvironment hinweist. SCLC-I reagierte im Tierversuch am besten auf die Zugabe von Immuntherapien zur Chemotherapie, während die anderen Subtypen auf Inhibitoren von PARP, Aurorakinasen bzw. BCL-2 ansprachen.

Wurden SCLC-A-Tumoren mit Cisplatin behandelt, ging das mit einem Shift zum entzündlichen Phänotyp einher, was mit der Entwicklung einer Platinresistenz korrelierte. Durch die Abstimmung der Therapie auf den Tumorsubtyp bzw. auf den Subtyp-Switch könnte man vermutlich Tiefe und Dauer des Ansprechens auf die Therapie verbessern – was in klinischen Studien überprüft werden muss, wie die Referentin betonte. Darüber hinaus ist bekannt, so Prof. Dive, dass in Metastasen des SCLC – die sehr früh im Verlauf entstehen – neuroendokrine und nicht-neuroendokrine Tumorzellen vorkommen.

Enges Monitoring in Studien durch Liquid Biopsy möglich

Der Switch wird durch die Aktivierung des Notch-Signalwegs begüns­tigt. Wie sich in den Experimenten mit den CDX-Modellen herausstellte, sind diese Zellen offenbar zur Adhärenz auf Oberflächen und zur Bildung von gefäßartigen Strukturen fähig. Dieser Vorgang wird als vaskulogene Mimikry bezeichnet. Ihn beherrschen die neuroendokrinen Zellen nicht.