Molekulare Bildgebung und molekulare Analysen gewinnen an Bedeutung

Stagings zur Überwachung des Ansprechens seien für die optimale Therapie von Männern mit mCRPC fundamental, konstatierte Prof. Dr. Boris ­Hadaschik, Universitätsklinikum Essen.¹ „Die Bildgebung ist ein Biomarker.“ Basis des diagnostischen Vorgehens stellen die aktuellen EAU-Guide­lines dar. Eine laufende Behandlung sollte nicht aufgrund der Veränderung nur eines Parameters wie eines PSA-Anstiegs, der beim mCRPC im Krankheitsverlauf an Bedeutung verliere, modifiziert werden, sondern nur, wenn zwei der drei Kriterien – PSA-Anstieg, radiografischer oder symptomatischer Progress – vorlägen. Prof. ­Hadaschik wies darauf hin, dass die Evidenz aus den klinischen Studien, die Therapieentscheidungen zugrunde liegen, noch auf konventioneller Bildgebung beruhen. 

PSMA-basierte Bildgebung ermöglicht besseres Staging

Die für ein Restaging von der EAU empfohlenen Methoden seien Knochenszintigrafie und CT, wobei die Expert:innen die PSMA-PET/CT als das „genauere Verfahren“ im Falle eines intendierten Therapiewechsels bezeichnen. Prof. Hadaschik: „Es ist klar, dass man im PSMA-PET/CT mehr sieht. Aber es stellt sich die Frage, ob das das klinische Outcome verändert, so dass dieses Verfahren derzeit nur im Rahmen klinischer Studien verwendet werden sollte.“ Er sei jedoch „ein großer Fan der PSMA-PET/CT“ im Kontext klinischer Studien oder „bei gut reflektierter Datenbasis“, denn sie ermögliche eine bessere Beurteilung des Ansprechens als Knochenszintigrafie und CT. Die proPSMA-Studie habe die größere Sensitivität und Spezifität der PSMA-PET/CT belegt. Das Verfahren führe sowohl im Falle eines metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms als auch eines als m0CRPC/nmCRPC eingestuften Tumors meist zu einem Upstaging. Beim mCRPC sei allerdings auch ein Downstaging möglich, betonte der Referent. Die PSMA-PET/CT sei generell spezifischer und leichter zu interpretieren. „Wir haben eine gute Vergleichbarkeit im Zuge der Interpretation und Befundung.“

Erhalten Männer mit mCRPC eine Radioligandentherapie, so diene eine zweite PSMA-PET/CT als Biomarker für das Ansprechen und als prognostischer Biomarker für das OS, wie eine internationale multizentrische Studie ergab. Der darin etablierte RECIP-Score sei ein Schritt in die richtige Richtung, so Prof. Hadaschik. „Es wurde außerdem demonstriert, dass eine PSMA-PET/CT beim mCRPC ein besserer prognostischer Marker für das Outcome ist als der PSA-Wert“, ergänzte er. So erwies sich die PSMA-PET/CT in einer retrospektiven Beobachtungsstudie nicht nur als prädiktiv für die Res­ponse, sondern das per PSMA-PET/CT beurteilte Ansprechen auch als prognostisch hinsichtlich des PFS.²

Die prognostische Relevanz der präziseren Risikostratifizierung sei vielversprechend, allerdings müsse man u.a. auch die Lebensqualität der Betroffenen miteinbeziehen. Prof. Hadaschik: „Wir wissen noch nicht, ob wir den Patienten schaden, wenn wir Veränderungen in der Bildgebung zu früh detektieren.“

Präzisere Therapie durch molekulare Analysen?

Prof. Dr. ­Christopher P. ­Evans, University of California, Sacramento, bemühte sich zunächst um die Quantifizierung des Nutzens, der sich derzeit aus einer auf genomischen Analysen basierenden Tumortherapie ziehen lässt.³ Insgesamt fiel seine Bilanz eher ernüchternd aus.

Er verwies auf eine Metaanalyse klinischer Studien, in denen Krebsmedikamente geprüft wurden, die zwischen 2003–2021 von der FDA eine Zulassung erhalten hatten. Der Überlebensvorteil durch die neuen Substanzen fiel recht gering aus. Auch in der prospektiven klinischen Studie MOSCATO 01 profitierte nur ein Bruchteil der Patient:innen mit fortgeschrittenen Krebskrankungen von der molekularbasierten Therapie. Bei 948 von 1.035 eingeschlossenen Personen wurde eine Biopsie für die molekulare Gewebeanalyse durchgeführt. 411 von ihnen wiesen eine therapeutisch adressierbare Alteration auf, 199 erhielten eine passendende zielgerichtete Behandlung. In der Gruppe der urologischen Tumoren hatten 10 von 28 Erkrankten von einer molekular getriebenen Therapie hinsichtlich des PFS profitiert. Dies entsprach aber nur 6,3 % aller uro-onkologischen Patient:innen der Studie.

Gesamtes Genom und Epigenom evaluieren

Das fortgeschrittene mCRPC würde durch weit mehr genetische Treiber beeinflusst, als eine reine Exom-Untersuchung detektieren kann: Die Analyse des gesamten Genoms und Transkriptoms von 101 kastrationsresistenten Prostatakarzinom-Metastasen ergab strukturelle Varianten, die wichtige Regulatoren der Tumorgenese und -progression veränderten. Diese führten zum Beispiel zu einer erhöhten Expression des Androgenrezeptors (AR) und bestimmten Defekten in der DNA-Reparatur.⁴ „Dies macht deutlich: Wenn man nicht das ganze Genom sequenziert, wird man viele relevante genetische Alterationen nicht entdecken“, betonte Prof. Evans.