Auch beim Prostatakrebs klappt die PARP-Inhibition
Lagen andere DNA-Reparaturdefekte als BRCA-Mutationen vor, sprachen die Tumoren schlechter an.
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Defekte in DNA-Reparaturgenen treten bei 20–25 % der metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinome (mCRPC) auf. Am häufigsten sind BRCA2-Mutationen, sie kommen bei etwa 6–12 % der Patienten vor. Ein Zusammenhang zwischen DNA-Reparaturdefekten und der Inhibition von PARP-Proteinen ist aus anderen Entitäten bekannt. Die Proteine sind selbst an der DNA-Reparatur beteiligt und können Schäden in anderen Genen kompensieren. Für BRCA-mutierten Brust- und Ovarialkrebs ist der PARP-Inhibitor Olaparib bereits zugelassen.
Zwei Dosierungen des PARP-Hemmers geprüft
In der vorangegangenen TOPARP-A-Studie konnten Wissenschaftler auch beim mCRPC eine Korrelation zwischen dem Vorliegen solcher Defekte und einem Ansprechen auf Olaparib feststellen. Die Autoren der Phase-2-Studie TOPARP-B fanden bei 161 von 592 Teilnehmern mit progredientem mCRPC entsprechende genetische Aberrationen im Tumorgewebe. 98 Fälle randomisierten sie in zwei Kohorten von je 49 Personen, die entweder 300 oder 400 mg Olaparib zweimal täglich erhielten. Primärer Endpunkt war die Ansprechrate. Als Ansprechen wurden dabei folgende Ereignisse gewertet:
- Eine radiologisch nachweisbare Remission,
- eine Abnahme der PSA-Serumwerte um mindestens 50 % und
- eine Abnahme der Zahl zirkulierender Tumorzellen (CTC) von mehr als fünf auf unter fünf Zellen pro 7,5 ml Blut.
Die Ansprechrate betrug in der 400-mg-Kohorte 54,3 %, in der 300-mg-Kohorte 39,1 %. Für die einzelnen Komponenten des kombinierten Endpunkts betrugen die Werte 24,2 % vs. 16,2 % für das radiologische, 37,0 % vs. 30,2 % für das PSA-Ansprechen und 53,6 % vs. 48,1 % für die Reduktion der CTC.
Therapiedauer teilweise länger als ein Jahr
Besonders Patienten mit BRCA1/2-Mutationen profitierten von der PARP-Inhibition. Sie hatten eine kombinierte Ansprechrate von 83,3 % (radiologisch 52,4 %; PSA 76,7 %; CTC 77,3 %). Zehn von ihnen konnten die Therapie ein Jahr oder länger fortführen.
Während BRCA1/2-Mutationen auf Olaparib gut anzusprechen scheinen, sind die Raten bei anderen DNA-Reparaturdefekten geringer, so die Autoren. Dennoch könnten auch in diesen Fällen PARP-Inhibitoren alleine oder in Kombination eingesetzt werden. Des Weiteren weisen die Ergebnisse darauf hin, dass auch die Olaparib-Dosis das Resultat beeinflusst, denn nur in der 400-mg-Kohorte wurden die vordefinierten Kriterien eines Behandlungserfolgs erreicht.
Quelle: Mateo J et al. Lancet Oncol 2020; 21: 162-174; DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30684-9
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