Zulassungsstudien mit Mevrometostat angelaufen

Der transkriptionale Repressor EZH2 (Enhancer of zeste homolog 2) ist im metastasierten Prostatakarzinom (mCRPC) häufig überexprimiert und mit einer ungünstigen Prognose assoziiert. Daher stellen EZH2-Inhibitoren eine potenzielle neue Wirkstoffgruppe zur Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms dar. Prof. Dr. Michael T. Schweizer, Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, berichtete über Ergebnisse einer Phase-2-Studie zum EZH2-Inhibitor Mevrometostat in Kombination mit Enzalutamid. 

An der Studie nahmen 81 Erkrankte mit mCRPC und Anzeichen eines Progresses teil, die zuvor bereits Abirateron erhalten hatten und unter fortlaufender ADT standen. Randomisiert bekamen sie Mevrometostat (1.250 mg oral zweimal täglich auf leeren Magen) plus Enzalutamid (160 mg oral einmal täglich) oder Enzalutamid in derselben Dosierung als Monotherapie.

Nach median 9,6 Monaten zeigte sich eine signifikante Verlängerung des Überlebens ohne radiologischen Progress (rPFS, primärer Endpunkt der Studie) bei Kombination von Enzalutamid mit Mevrometostat. Das mediane rPFS erreichte im Prüfarm 14,3 Monate, im Monotherapiearm 6,2 Monate (HR 0,51; 90%-KI 0,28–0,95). Die objektive Ansprechrate lag mit Mevrometostat plus Enzalutamid bei 26,7 % gegenüber 14,3 % mit Enzalutamid-Monotherapie. Die Rate der Patient:innen mit einem mindestens 50%igen Abfall des prostataspezifischen Antigens (PSA50-Ansprechen) betrug mit Mevrometostat 34,1 %, ohne 15,4 %.

Mehr SAE bei Kombinationstherapie

Unter der Prüfkombination wurden mehr durch die Behandlung hervorgerufene schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (treatment-related SAE) beobachtet als mit Enzalutmaid allein (Grad ≥ 3 24,4 % vs. 2,5 %). Probleme machten laut Prof. Schweizer insbesondere gastrointestinale Beschwerden (Diarrhö, Appetitverlust, Übelkeit). Nebenwirkungsbedingt hatte im Kombinationsarm aber nur eine Person die Therapie abgebrochen. 

Eine pharmakokinetische Untersuchung belegte, dass die Einnahme von Mevrometostat in einer Dosis von 875 mg mit Nahrung die Plasmaexposition gegenüber der höheren, nüchtern eingenommenen Dosis nicht verändert, aber mit einer günstigeren gastrointestinalen und Gesamtverträglichkeit einhergeht. Zwei Phase-3-Studien für mCRPC-Erkrankte mit der Kombination von Mevrometostat in dieser Dosierung und Enzalutamid sind angelaufen. Eine schließt Abirateron-vorbehandelte Betroffene ein (MEVPRO-1), die andere Patient:innen, die noch keinen Inhibitor des Androgenrezeptor-Signalwegs erhalten haben (MEVPRO-2). 

Quelle:
Schweizer MT et al. ASCO Genitourinary Cancers Symposium 2025; LBA 138