Im metastasierten Prostatatumor die DNA-Reparatur hemmen

Das metastasierte Prostatakarzinom ist eine sehr heterogene Erkrankung mit unterschiedlichen molekularen Anomalien. Diese sind in den letzten Jahren nach und nach in den Fokus der Uro-Onkologie gerückt. So finden sich bei bis zu 30 % der Tumoren funktionelle Schäden in Genen, die an der DNA-Reparatur beteiligt sind, darunter vor allem in den Tumorsuppressor-Genen BRCA1/2 sowie im ATM-Gen, das als Checkpoint für DNA-Schäden fungiert.

Krebszellen mit PARP-Hemmer in Apoptose bringen

Funktionsverluste dieser und anderer Gene mit ähnlichen Aufgaben sind mit einem aggressiveren Wachstum der Prostatatumoren assoziiert, sodass diese Signalwege seit Längerem als Angriffspunkte für eine pharmakologische Beeinflussung diskutiert werden, schreiben Wissenschaftler um Professor Dr. Johann de Bono, Institute of Cancer Research and Royal Marsden Hospital, London. Unter anderem sind Zellen mit diesen Veränderungen empfindlich gegenüber Inhibitoren der Poly(adenosin-diphosphat-ribose)-Polymerase (PARP), die die Reparatur der aufgetretenen DNA-Schäden hemmen und die Zellen dadurch in die Apoptose treiben können.

In die Phase-3-Studie PROfound wurden deshalb Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom eingeschlossen, die unter der Behandlung mit einer der neuen hormonellen Therapien (Enzalutamid oder Abirateronacetat) progredient waren. Zudem wiesen die Tumoren wenigstens eine Mutation in einem der Gene BRCA1, BRCA2 oder ATM (Kohorte A; 245 Patienten) oder in mindes­tens einem von zwölf weiteren Genen der DNA-Reparaturmaschinerie (Kohorte B; 142 Patienten) auf. Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, entweder den PARP-Inhibitor Olaparib oder nach Wahl des behandelnden Arztes Enzalutamid bzw. Abirateronacetat zu erhalten. Primärer Endpunkt war das von unabhängigen, verblindeten Radiologen bestimmte progressionsfreie Überleben in Kohorte A.